植物乳杆菌KBL396通过调节血清5-羟色胺与肠道菌群改善抑郁样行为的临床前及临床研究

《Probiotics and Antimicrobial Proteins》：Oral Administration of Lactiplantibacillus plantarum KBL396 Regulates Serum 5-Hydroxytryptamine and Gut Microbiota: Evidence from a Preclinical Mouse Model and a Randomized Controlled Human Trial

本研究针对肠道菌群-脑轴在抑郁症中的作用，通过临床前小鼠模型和随机对照人体试验，探究了植物乳杆菌KBL396作为精神益生剂的潜力。研究发现，KBL396能显著上调Tph1基因表达，促进5-羟色胺（5-HT）合成，改善慢性社交挫败应激（CSDS）小鼠的抑郁样行为，并提高人体血清5-HT和多巴胺水平。同时，该菌株重塑肠道菌群，增加乳酸杆菌和Akkermansia丰度，为通过微生物干预改善精神健康提供了新证据。

　　

近年来，随着对肠道微生物研究的深入，科学家发现这些栖息在人体肠道内的微小生命体不仅影响消化和免疫，还可能通过“肠道-脑轴”（gut-brain axis）这一双向通信网络，远程调控大脑功能和行为。尤其令人关注的是，肠道菌群的失调（dysbiosis）与重度抑郁症（Major Depressive Disorder, MDD）等神经精神疾病密切相关。例如，抑郁症患者的肠道微生物组成与健康人群存在显著差异，某些能够产生神经活性物质（如5-羟色胺、γ-氨基丁酸）的菌群丰度下降。甚至将抑郁症患者的粪便微生物移植给无菌小鼠，会诱发后者出现抑郁样行为。这提示我们，通过调节肠道菌群来改善心理健康，可能是一条充满潜力的新途径。

在这一背景下，益生菌，特别是那些对精神健康有积极影响的“精神益生菌”（psychobiotic），成为了研究热点。5-羟色胺（5-HT）是一种关键的情绪调节神经递质，人体内约90%的5-HT是在肠道中产生的，其合成的限速酶是色氨酸羟化酶1（tryptophan hydroxylase 1, TPH1）。那么，是否存在一种特定的益生菌，能够有效地促进肠道5-HT的合成，从而发挥抗抑郁作用呢？

为了回答这个问题，一项发表在《Probiotics and Antimicrobial Proteins》上的研究，对一株从健康韩国成人粪便中分离得到的植物乳杆菌KBL396（Lactiplantibacillus plantarum KBL396）进行了系统的评估。研究人员综合运用了临床前小鼠模型和一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的人体试验，旨在为KBL396的精神益生潜力提供从机制到临床的坚实证据。

为开展本研究，作者主要应用了以下关键技术方法：通过体外细胞模型（RIN-14B细胞）评估菌株上清对Tph1基因表达的影响；使用慢性社交挫败应激（CSDS）小鼠模型进行行为学测试（包括Y迷宫自发交替测试、社交互动测试和悬尾测试）并分析血清5-HT水平及免疫细胞变化；开展了一项为期8周、纳入92名符合特定心理量表评分标准的志愿者的随机对照人体试验，检测干预前后血清5-HT和多巴胺浓度，并利用16S rRNA基因测序分析肠道菌群组成。

Characteristics of L. plantarum KBL396

研究首先在体外筛选了47株乳酸菌，发现植物乳杆菌KBL396的上清液能最有效地诱导肠内分泌细胞模型RIN-14B中Tph1基因的表达，表明其具有促进5-HT合成关键酶产生的潜力。同时，该菌株在培养过程中能产生大量的乳酸和乙酸。基因组分析显示，KBL396含有与色氨酸代谢相关的基因，为其影响宿主5-HT合成提供了遗传学基础。

Effects of L. plantarum KBL396 on CSDS in Mice

在慢性社交挫败应激小鼠模型中，口服KBL396显著改善了小鼠的抑郁样行为：在Y迷宫测试中增加了自发交替率，在社交互动测试中增加了与CD-1小鼠的互动时间和社交比率，在悬尾测试中缩短了不动时间。更重要的是，KBL396处理显著提高了小鼠的血清5-HT水平，且该水平与社交比率呈正相关。此外，KBL396还增加了小鼠肠系膜淋巴结中调节性T细胞（T_regs）和树突状细胞（DCs）的比例，提示其具有免疫调节作用。

Demographic Characteristics and Lifestyles of Participants

人体试验共纳入92名完成研究的参与者（KBL396组62人，安慰剂组30人），两组在年龄、性别、生活方式（如饮酒、吸烟、运动、咖啡因摄入等）方面无显著差异，保证了组间可比性。

Effects of L. plantarum KBL396 on Serum 5-HT and Dopamine Levels in Participants

经过8周的干预，KBL396组参与者的血清5-HT和多巴胺水平均较基线显著升高，且与安慰剂组相比有显著差异。亚组分析进一步发现，在每周饮酒少于3天的参与者中，KBL396提升血清5-HT的效果更为明显。

Effects of L. plantarum KBL396 on the Gut Microbiota in Participants

肠道菌群分析显示，虽然菌群整体的α和β多样性没有显著变化，但KBL396组参与者肠道中乳酸杆菌属（Lactiplantibacillus）和阿克曼菌属（Akkermansia）的相对丰度在干预后显著增加。这表明KBL396不仅能在肠道中定植，还可能通过促进有益菌的生长来间接发挥健康效应。

Safety

在安全性方面，KBL396组报告的不良事件多为轻微的胃肠道症状，且可自行缓解。除嗜酸性粒细胞在KBL396组有统计学意义的降低外，其他安全性指标（血常规、尿常规等）两组间无显著差异，表明KBL396具有良好的安全性。

综上所述，本研究通过严谨的临床前和临床研究证实，植物乳杆菌KBL396能够通过上调Tph1表达，有效促进宿主（小鼠和人类）外周5-HT的合成，并改善应激引起的抑郁样行为。同时，它还能调节免疫细胞平衡，并有益地重塑肠道菌群，增加乳酸杆菌和阿克曼菌的丰度。这些发现初步确立了KBL396作为一种具有潜力的精神益生菌候选株的地位，为通过微生物-肠-脑轴干预精神健康提供了新的思路和证据。当然，研究也存在一些局限性，如未能直接证实其对中枢神经系统5-HT水平的影响，人体试验中缺乏心理评估指标的改善结果，以及未进行剂量效应探索等。未来的研究需要结合神经影像学、更全面的心理评估和多组学技术，进一步阐明KBL396发挥益生效应的详细机制，并验证其在抑郁症患者中的临床应用价值。