“PDGFRα对于出生后大脑血管周围成纤维细胞的发育是必需的。”

《Developmental Biology》：“PDGFRα is required for postnatal cerebral perivascular fibroblast development”

PDGFRα信号在周血管成纤维细胞（PVFs）发育中起关键作用，条件性删除导致脑血管覆盖缺陷并影响巨噬细胞（PVMs）共表达。

　　在大脑和脊髓的实质以及软脑膜中，存在一种被称为周血管成纤维细胞（Perivascular Fibroblasts, PVFs）的细胞类型。这些细胞通常与直径较大的血管相关联，其在神经损伤和神经炎症性疾病中已有明确的定义作用，并且被认为可能在支持神经血管功能方面发挥重要作用。然而，尽管近年来已有研究揭示了PVFs在胚胎期和出生后脑皮层中的发育时间动态，但关于其分子机制的了解仍然有限。PVFs能够表达两种血小板衍生生长因子受体（Platelet-Derived Growth Factor Receptors, PDGFRs），即PDGFRα和PDGFRβ，这提示PDGF信号通路可能在PVF的发育过程中起关键作用。

为了进一步探讨PDGF信号在PVF发育中的具体作用，研究人员采用了一系列实验方法，包括免疫组织化学和RNA转录检测。这些方法帮助确认了PVFs在发育过程中对PDGFRα和PDGFRβ的表达情况，并分析了脑内PDGF配体的分布模式。研究发现，当使用特定的转基因小鼠模型（Col1a2-CreERT）在出生后阶段对成纤维细胞中的PDGFRα进行删除时，PVFs在出生后第10天对脑血管的覆盖能力显著下降。这一结果表明，PDGFRα的信号传导对于PVFs在发育过程中实现对血管的有效覆盖至关重要。

值得注意的是，与PVFs的覆盖缺陷相似，周血管巨噬细胞（Perivascular Macrophages, PVMs）在相同的条件突变小鼠中也表现出类似的覆盖能力下降。PVMs与PVFs共同发育，且在脑血管系统的形成过程中扮演重要角色。因此，PVFs对PVMs的发育支持作用可能在脑血管系统的成熟过程中发挥关键作用。这种相互作用不仅影响血管的结构完整性，还可能在神经血管单位（Neurovascular Unit, NVU）的功能协调中起到桥梁作用。

NVU是由多种专门化细胞共同构成的复杂结构，包括内皮细胞、周血管细胞、星形胶质细胞的终足、周血管巨噬细胞和周血管成纤维细胞。这些细胞在脑血管系统的形成和维持中各司其职，但它们的成熟时间存在差异。例如，血管平滑肌细胞（Vascular Smooth Muscle Cells, vSMCs）和周细胞（Pericytes）在胚胎期和出生后阶段逐渐成熟，而星形胶质细胞则在更晚的阶段才开始发育。相比之下，PVFs和PVMs则在脑血管系统的最后阶段才出现在血管周围，它们从软脑膜迁移至血管周围空间，通过增殖和迁移覆盖血管，直到其末端。这一过程发生在出生后第5天到第14天之间，是脑血管系统形成的重要环节。

PVFs和PVMs的细胞体位于血管平滑肌细胞层和星形胶质细胞终足之间，这一位置表明它们可能在维持血管稳定性方面发挥重要作用。之前的研究已经表明，PVFs和PVMs在发育过程中是同步形成的，这种同步性可能意味着它们之间存在某种信号交流或相互作用。然而，目前对于这种相互作用的具体机制仍不清楚，特别是在分子层面。

在本研究中，研究人员不仅验证了PVFs在发育过程中对PDGFRα和PDGFRβ的表达，还进一步探讨了PDGF信号在PVF发育中的必要性。PDGF信号通路在中枢神经系统（Central Nervous System, CNS）中对胶质细胞和血管细胞的发育、分化和功能维持具有重要作用。例如，PDGFRα在少突胶质细胞前体细胞（Oligodendrocyte Precursor Cells, OPCs）中表达，并且PDGFRα与PDGF-AA的信号通路参与了OPCs的增殖、存活和分化。而PDGF-BB则由内皮细胞产生，并且在CNS血管发育过程中对于招募和维持表达PDGFRβ的血管平滑肌细胞至关重要。

此外，PDGF-CC信号通路也被发现与CNS成纤维细胞的正常发育和功能有关。在缺乏PDGFC基因的小鼠中，如果同时携带PDGFRα基因的杂合突变，会导致脑膜基底膜沉积严重受损以及皮层发育异常。这进一步支持了PDGF信号在成纤维细胞发育中的重要性。基于这些发现，研究人员推测PDGF信号可能在PVF的发育过程中同样起着关键作用。

通过使用条件性基因敲除模型，研究人员观察到PDGFRα的缺失显著影响了PVFs在出生后阶段对血管的覆盖能力。这一结果不仅揭示了PDGFRα在PVF发育中的必要性，还可能为理解PVFs在神经损伤和疾病中的潜在作用提供新的视角。例如，在神经损伤或炎症性疾病中，PVFs可能通过过度激活PDGF信号通路来促进血管修复和功能恢复。然而，目前对于这一过程的具体机制仍然知之甚少。

研究还发现，PVFs和PVMs的发育受到PDGF信号的影响，但这种影响主要体现在血管覆盖能力上，而其他NVU细胞类型和结构则未受到明显干扰。这表明PDGF信号在PVF和PVM的发育中可能具有独特的调控作用，特别是在维持血管完整性方面。由于PVFs和PVMs在脑血管系统的形成和维持中起着关键作用，它们的发育异常可能导致血管覆盖不足，从而影响整个NVU的功能协调。

综上所述，这项研究通过实验验证了PDGF信号在PVF发育中的重要性，并揭示了PDGFRα在PVF和PVM发育中的关键作用。这些发现不仅有助于理解脑血管系统的发育机制，还可能为相关疾病的治疗提供新的思路。未来的研究可以进一步探讨PDGF信号在PVF和PVM之间的具体相互作用，以及这种相互作用在维持脑血管功能中的潜在意义。此外，对于PDGF信号在其他NVU细胞类型中的作用，以及其在神经损伤和疾病中的动态变化，仍有待深入研究。