《Current Opinion in Neurobiology》：Protein mechanism and therapeutic design in Parkinson's disease: A structural biology perspective
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本文综述了早发帕金森病（EOPD）的致病基因类型及临床特征，指出PRKN相关EOPD进展较慢，而ATP13A2等基因相关病例多伴发育迟缓等神经症状。长读测序技术解决了单基因未确诊病例，新发现PTPA、DAGLB等5个EOPD相关基因。靶向PRKN的小分子药物即将进入临床试验，为精准治疗奠定基础。
作者：Guillaume Cogan、Suzanne Lesage、Alexis Brice
所属机构：索邦大学（Sorbonne University）、巴黎脑研究所（Institut du Cerveau - Paris Brain Institute）、法国国家医学研究院（Institut National de la Recherche Médicale）- U1127、法国国家科学研究中心（Centre National de la Recherche Scientifique）- UMR7225、巴黎公共卫生局（APHP），法国巴黎
早发性帕金森病（Early-onset Parkinson's disease，EOPD）通常指在40至50岁之前发病的帕金森病（Parkinson's disease，PD）。与晚发性PD不同，EOPD往往由常染色体隐性基因的致病突变引起。EOPD可分为两种表型：典型EOPD（由PRKN、PINK1和DJ-1基因突变引起），其病情进展较慢；非典型EOPD（由ATP13A2、FBXO7、DNAJC6、VPS13C、SYNJ1、PLA2G6基因突变引起），常伴有其他神经系统症状。本文综述了EOPD的最新研究进展及仍存在的挑战。目前，与PRKN基因突变相关的PD病例的遗传频率及基因型-表型关系已得到更精确的界定。长读长测序技术帮助诊断出许多仅携带单个PRKN突变但未被发现的病例。此外，还有五项新研究发现，PTPA、DAGLB、PSMF1、EPG5和SGIP1基因也与EOPD相关，并可能引发多种神经系统症状。针对PRKN基因功能障碍的小分子药物预计将在未来几年进入临床试验阶段，为EOPD的精准治疗开辟新途径。
引言
“早发性帕金森病”（Early-onset Parkinson's disease，EOPD）这一术语最早由Quinn等人在1987年提出，用于描述21至40岁之间发病的帕金森病病例[1]。如今，EOPD的定义较为宽松，部分研究将其定义为21至40岁或21至50岁发病的帕金森病[2,3]；也有研究将发病年龄界定为40岁、45岁或50岁以下[4]。EOPD在帕金森病总体病例中的占比远低于晚发性帕金森病（Late-onset Parkinson's disease，LOPD）。
帕金森病的发生通常是由遗传、环境和生活方式等多种因素共同作用的结果。在部分患者（约10%）中，疾病由一个或两个孟德尔遗传基因的致病性变异引起[5,6]。常染色体显性（Autosomal dominant，AD）基因的致病性变异（如GBA1、LRRK2、SNCA、VPS35、GCH1、RAB32、ATXN2、ISSN1）通常导致类似LOPD的临床表现（发病年龄较晚，但SNCA基因的错义突变和三倍体变异可能导致病情更严重[7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14]）。而常染色体隐性（Autosomal recessive，AR）基因突变则多导致EOPD[5, 6]。EOPD具有两种不同的临床特征：由PRKN、PINK1和DJ-1基因突变引起的典型EOPD病情进展较慢，发病时或静止期可能出现局部肌张力障碍，对低剂量左旋多巴反应较好，认知功能障碍较轻[15, 16]；另一组由ATP13A2、FBXO7、DNAJC6、VPS13C、SYNJ1、PLA2G6基因突变引起的非典型EOPD多在20岁以下发病，常伴有智力障碍、严重认知功能障碍、发育迟缓、癫痫发作和锥体系统症状。鉴于EOPD与AR基因的密切关联，本文重点探讨了这些基因的致病性变异频率、基因型-表型关系及临床特征。
常染色体隐性基因变异在早发性帕金森病中的分布
由于缺乏大规模、经过严格筛选的病例数据，相关基因的致病性变异频率一直难以准确评估。根据早期研究[5, 17]，专家小组认为PRKN基因突变分别占40岁以下和31岁以下发病帕金森病病例的50%和77%[15]。然而，最新的大规模研究显示实际遗传频率可能低于这些估计值。PRKN基因的临床特征与基因型-表型关联
Menon等人收集了来自46个国家的647名帕金森病患者的基因型和表型数据（其中76.5%具有欧洲血统），这些患者均携带两个PRKN基因的致病性变异（均为双等位基因）。研究发现，PRKN基因的结构变异（Structural variants，SVs）最为常见（43.6%），其次是错义突变（25.6%）、移码突变（15%）、剪接位点突变（7.5%）和无义突变（6.8%）[23]。
利用长读长测序技术识别AR-EOPD基因中的隐匿性变异
早期研究认为PRKN和PINK1的某些致病性变异与帕金森病风险相关[30, 31]，但后续更大样本的研究否定了这一关联[32, 33]。长读长测序（Long-read sequencing，LRS）技术显著提升了致病性变异的检测效率，适用于携带PRKN基因杂合突变的帕金森病患者。新发现的AR-EOPD相关基因
除PRKN和PINK1等主要导致进展缓慢的EOPD的基因外，还有其他基因（如PTPA、DAGLB、PSMF1、EPG5和SGIP1）与进展较快的复杂型EOPD相关[38, 39, 40]。过去三年中，这些基因被证实与此类EOPD有关。
针对AR-EOPD基因的精准治疗
目前有三项基于AR基因的帕金森病临床试验正在进行中：SNCA（NCT0300149）、GBA1（NCT02906020 [60]、NCT05778617、NCT04127578）和LRRK2（NCT05348785 [61]）。尽管这些研究中未涉及隐性基因，但针对PRKN基因的精准治疗研究值得关注。目前有多种小分子药物正在临床前阶段测试，旨在恢复线粒体功能。
结论与展望
近年来，AR-EOPD的遗传学特征得到了进一步明确。通过对多个大规模队列的系统性基因分析，降低了EOPD的遗传频率估计误差。研究发现，发病年龄越早，发现致病性变异的可能性越高。PRKN仍是AR-EOPD的主要致病基因，GBA1和LRRK2的致病性变异也具有重要影响。
作者贡献（CRediT角色分配）
Guillaume Cogan：概念构建、初稿撰写、数据可视化；Suzanne Lesage：概念构建、审稿与编辑；Alexis Brice：概念构建、审稿与编辑
资金支持
本研究得到了法国医学研究基金会（Fondation pour la Recherche Médicale，项目编号MND202004011718）、法国基金会（Fondation de France）、法国脑研究联合会（Fédération pour la Recherche sur le Cerveau）、法国帕金森病协会（France–Parkinson Association）以及法国“未来投资”计划（ANR-10-IAIHU-06）的支持。Guillaume Cogan还获得了全球帕金森病遗传学项目（Global Parkinson's Genetics Program，GP2）的资助，该项目由Michael J. Fox帕金森病研究基金会（The Michael J. Fox Foundation for Parkinson's Research）资助（详情见：https://gp2.org）。
