内源性激素与重度抑郁症表型之间的关联：一项关于无药物干预的病例对照横断面研究的系统回顾与荟萃分析

《Biochemical and Biophysical Research Communications》：Association of endogenous hormones with major depressive disorder phenotype: A systematic review and meta-analysis of drug-free case and control cross-sectional study

重大抑郁症障碍（MDD）患者HPA轴皮质醇、ACTH、β-内啡肽及去甲肾上腺素显著升高，HPG轴女性LH减少、男性雌激素升高，HPPT轴FT3、T3、TSH降低。子分析显示皮质醇昼夜节律与抑郁严重程度相关，男性DHEA-S减少更明显，典型抑郁伴β-endorphin升高，躯体型抑郁与瘦素、TSH升高相关。本研究为MDD生物标志物及分型治疗提供证据支持。

　　这项研究围绕着重度抑郁症（Major Depressive Disorder, MDD）的内分泌变化展开，探讨了其在不同内分泌轴上的表现，并进一步分析了这些变化是否与MDD的亚型或严重程度有关。研究的目的是为了澄清MDD作为多系统疾病所具有的内分泌特征，并为未来的诊断和治疗提供新的思路。研究团队由Nitin Machahary、Sarita Thakran、Gayathri Thampi、Niengjolly Gangte、Mamta Sood、Mahima Kaushik和Ritushree Kukreti组成，他们来自印度德里市的Council of Scientific and Industrial Research - Institute of Genomics and Integrative Biology（CSIR-IGIB）。

MDD是一种影响全球范围的严重心理健康问题，其特征是持续的情绪低落、兴趣丧失、睡眠障碍、食欲改变以及注意力不集中等。随着研究的深入，越来越多的证据表明，MDD不仅仅是心理上的问题，还与多种生物机制密切相关。在这些机制中，内分泌系统的异常被认为是一个重要的方面。传统的观点认为，MDD主要与下丘脑-垂体-肾上腺（Hypothalamic-Pituitary-Adrenal, HPA）轴的异常有关。HPA轴是人体应对压力的主要调节系统，其功能异常通常表现为皮质醇水平升高，即所谓的“皮质醇升高”。然而，近年来的研究开始揭示，其他内分泌轴如下丘脑-垂体-甲状腺（Hypothalamic-Pituitary-Thyroid, HPT）轴和下丘脑-垂体-性腺（Hypothalamic-Pituitary-Gonadal, HPG）轴也与MDD的发生和发展有关。

研究团队通过系统回顾和荟萃分析的方式，对现有的相关研究进行了整合。他们选择了154项研究，这些研究涉及的是未接受药物治疗的MDD患者与健康对照组之间的内分泌水平比较。通过这种筛选方式，研究团队能够更清晰地观察到MDD本身的内分泌变化，而不是由抗抑郁药物引起的改变。研究采用了标准化均值差异（Hedge's g）作为统计量，并使用随机效应模型进行分析。此外，研究还评估了研究间的异质性（通过Q统计量和I2指数）以及发表偏倚（通过Egger’s检验和漏斗图分析），以确保结果的可靠性和稳定性。

研究结果显示，MDD患者在所有测量时间点都表现出显著升高的皮质醇水平。皮质醇是HPA轴的主要激素，其水平升高通常被视为慢性压力或情绪障碍的一个标志。这一发现进一步支持了HPA轴在MDD中的核心作用。除了皮质醇之外，研究还发现，促肾上腺皮质激素（ACTH）、β-内啡肽和去甲肾上腺素的水平也显著升高，这些结果提示了HPA轴的过度激活可能在MDD的发病机制中起着关键作用。

与此同时，研究还发现，HPT轴的激素水平在MDD患者中出现下降。具体来说，游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）、三碘甲状腺原氨酸（T3）和促甲状腺激素（TSH）的水平均显著降低。这一现象表明，甲状腺功能的下降可能与MDD的发生有关，尤其是在那些表现为治疗抵抗性的患者中，这种下降可能更为明显。此外，研究还指出，HPG轴的变化在男性和女性患者中表现不同。女性患者中，促黄体生成素（LH）的脉冲频率显著减少，而男性患者中，雌二醇的水平则有所升高。这些发现可能为MDD的性别差异提供一定的解释，同时也提示了性激素在MDD发病机制中的潜在作用。

研究团队还进行了子组分析，以探讨不同症状严重程度和临床亚型对内分泌变化的影响。结果显示，皮质醇的昼夜节律上升与抑郁症状的严重程度呈正相关，这表明皮质醇水平的波动可能反映了MDD的病情变化。此外，研究还发现，去氢表雄酮硫酸盐（DHEA-S）的水平在男性患者中下降更为显著，而β-内啡肽的升高则与“抑郁性抑郁”（melancholic depression）有关，而“非典型抑郁”（atypical depression）则与增加的瘦素（leptin）和促甲状腺激素（TSH）水平相关。这些结果提示，不同类型的MDD可能具有不同的内分泌特征，这为个体化治疗提供了新的方向。

尽管研究结果提供了有价值的见解，但研究团队也指出了一些局限性。首先，研究样本的多样性可能影响结果的普遍适用性。由于MDD的诊断标准和患者的临床特征存在较大的差异，不同研究中的样本可能存在较大的异质性。其次，研究的样本量虽然较大，但某些特定的内分泌指标可能在个别研究中缺乏足够的数据支持。此外，由于MDD是一种高度异质性的疾病，研究中未能完全排除所有可能的混杂因素，如患者的心理状态、环境压力以及生活方式等因素，这些都可能对内分泌变化产生影响。

然而，研究团队也强调了这项研究的一些优势。首先，通过只纳入未接受药物治疗的MDD患者，他们能够更准确地识别出MDD本身的内分泌变化，而不是药物治疗带来的影响。其次，研究采用了基于内分泌轴的分析策略，使得多个激素系统的变化能够被系统地评估。最后，通过子组分析，他们能够进一步探讨不同临床亚型和症状严重程度对内分泌变化的影响，从而为MDD的分型和治疗提供更多的依据。

这项研究的意义不仅在于揭示了MDD的内分泌变化，还在于强调了这些变化可能在疾病的发病机制中扮演重要角色。通过识别这些内分泌变化，研究团队为未来的诊断和治疗提供了新的视角。例如，如果能够找到特定的内分泌标志物，那么这些标志物可能用于早期识别MDD患者，或者用于评估疾病的严重程度。此外，这些内分泌变化还可能为个体化治疗提供依据，例如，针对某些特定的内分泌轴进行干预，可能会更有效地改善患者的症状。

此外，研究还提到了内分泌系统在其他疾病中的作用，如癌症。研究表明，内分泌系统的异常不仅影响心理健康，还可能与某些癌症的发生和发展有关。这种跨系统的联系提示，内分泌变化可能是多种疾病共有的生物学机制，因此，研究这些变化可能对理解疾病的复杂性具有重要意义。在乳腺癌的研究中，激素受体（hormone receptor, HR）阳性乳腺癌的治疗效果通常优于HR阴性乳腺癌，这表明内分泌系统的功能状态可能在疾病治疗中起着关键作用。因此，理解MDD的内分泌变化不仅有助于心理健康领域的研究，还可能对其他疾病的治疗产生启示。

总体而言，这项研究为MDD的内分泌变化提供了系统的证据，并指出了这些变化可能在疾病的发病机制中起着重要作用。通过整合现有的研究数据，研究团队能够更全面地描绘出MDD的内分泌特征，并为未来的诊断和治疗提供了新的思路。然而，为了进一步验证这些发现，并探索其在不同人群中的适用性，还需要更多的研究，特别是针对特定MDD亚型的研究，以更深入地理解这些内分泌变化的机制及其在疾病中的作用。