scBrainScope：跨物种多维脑图谱整合平台揭示大脑转录组进化与疾病机制

《Nucleic Acids Research》：scBrainScope: cross-species multidimensional brain atlas

本研究针对大脑复杂结构与跨物种转录组数据整合难题，开发了scBrainScope平台，整合118.7百万单细胞转录组、737个批量RNA-seq及1154个空间转录组数据集，涵盖135个物种、433个脑区、198个发育阶段和100种神经系统疾病。平台通过sPandora（单基因分析）、ePandora（基因集分析）和cPandora（细胞类型分析）模块实现多维度探索，为神经科学、进化生物学及转化医学提供数据驱动的研究范式。

　　

大脑作为生物体最复杂的器官之一，其结构精细性、发育动态性和细胞异质性一直是生命科学研究的焦点。随着单细胞RNA测序（scRNA-seq）、空间转录组（ST）和批量RNA测序（bulk RNA-seq）技术的快速发展，海量的脑转录组数据被产生，覆盖了从斑马鱼到非人灵长类的多种物种。然而，这些数据分散在不同平台、物种和疾病模型中，缺乏统一的分析框架，限制了科学家从宏观进化视角到微观细胞层面系统解析大脑的分子机制。例如，现有数据库如MAPbrain、STOmicsDB等虽各具特色，但均在物种覆盖度、数据模态整合或分析工具全面性上存在局限。为此，中国医学科学院苏州系统医学研究所陈冬生团队联合多家机构，在《Nucleic Acids Research》上发布了scBrainScope——一个支持跨物种、多维度脑转录组数据整合与交互探索的平台。

为构建这一资源，团队系统收集了135个物种的118.7百万个单细胞转录组数据，涵盖433个脑区、198个发育时间点和100种脑疾病，同时整合了275个物种的737个批量RNA-seq数据集和16个物种的1154张空间转录组切片。数据经过标准化预处理：scRNA-seq数据使用Cell Ranger和Seurat流程进行质控与归一化；空间转录组数据通过Stereopy等工具转换为H5AD格式；批量RNA-seq数据采用DESeq2标准化并计算TPM值。通过OrthoFinder和DIAMOND进行直系同源基因映射，利用CellTypist基于8种主要脑细胞类型（神经元、星形胶质细胞、少突胶质细胞等）进行自动注释。平台采用Harmony算法整合多数据集，并开发了三大分析模块——sPandora（单基因表达模式比较）、ePandora（基因集评分分析）和cPandora（细胞类型比例动态分析），支持跨物种、脑区、发育阶段和疾病条件的多维探索。

单细胞转录组模块（AtlasScope、RegionScope、PathoScope、AgeScope）

通过四维度单细胞数据整合，用户可针对特定物种（如斑马鱼）、脑区（如人类前额叶皮层）、疾病（如阿尔茨海默病）或发育阶段进行深入分析。以斑马鱼下丘脑数据集（BS0000118）为例，平台展示SOX2基因在神经元和少突胶质前体细胞中的表达模式，并通过基因集评分发现ID4和LITAF转录因子与干细胞相关基因集显著正相关，提示其在神经干细胞维持中的潜在作用。差异表达基因列表支持下游功能富集（如ToppGene）、蛋白互作网络（PPI）和转录因子 motif 分析，揭示保守的分子通路。

SpaceScope模块：空间转录组分析

该模块提供空间基因表达可视化工具，如RGB通道叠加（SNAP25、MOBP、PCP4基因分别标记灰质、白质和皮层第五层），并识别空间可变基因（SVG）。通过对人类背外侧前额叶皮层样本的分析，明确皮质层状结构的分子边界，且支持细胞类型空间分布推断（如小胶质细胞在炎症区域的富集）。

TissueScope模块：批量转录组进化分析

基于275个物种的批量RNA-seq数据，平台构建了系统发育树并开展PCA分析，显示哺乳动物、鸟类、爬行类等大脑转录组的进化分歧。例如，凋亡相关基因集在多个物种中呈现保守的高表达模式，提示细胞死亡通路在脑进化中的关键作用。

sPandora、ePandora与cPandora的跨维度应用

以自闭症相关基因ADNP为例，sPandora显示其在人类内皮细胞中高表达，且于神经退行性疾病模型中表达上调；ePandora揭示凋亡基因集在阿尔茨海默病星形胶质细胞中显著激活；cPandora则量化了神经元在不同物种脑区中的比例变化，如非人灵长类发育过程中皮层神经元的动态增加。这些工具共同揭示了基因、通路和细胞类型在进化与疾病中的协同演变规律。

scBrainScope通过整合多模态转录组数据与统一分析框架，解决了大脑研究中的数据碎片化问题。其三大核心模块支持从单基因到细胞群层的系统比较，首次实现了跨135个物种的脑转录组全景式解析。平台不仅为神经发育、疾病机制和进化研究提供资源支持，还可用于生物标志物发现与治疗靶点筛选。未来，团队计划纳入表观基因组、蛋白质组等多组学数据，进一步深化对大脑复杂性的理解。该平台的开放共享（http://www.brainscopes.org）将推动神经科学领域向数据驱动范式转型，为揭示脑疾病的进化基础提供新视角。