综述：咖啡因对焦虑和抑郁中神经炎症影响的系统评价：一项啮齿类动物研究综述

《Translational Psychiatry》：Effects of caffeine on neuroinflammation in anxiety and depression: a systematic review of rodent studies

本综述系统评价了咖啡因在焦虑和抑郁啮齿类模型中对神经炎症的影响。分析表明，咖啡因主要通过拮抗腺苷A2A受体，发挥抗炎（降低IL-1β、TNF-α、IL-6）、抗氧化作用，并逆转小胶质细胞活化，从而改善焦虑样和抑郁样行为。尽管剂量和给药途径存在差异，但咖啡因及其相关化合物展现出作为情绪障碍辅助治疗策略的潜力。

　　

引言

焦虑和抑郁已成为全球最主要的心理健康挑战，其病理生理机制复杂，涉及神经化学改变、下丘脑-垂体-肾上腺轴失调以及神经炎症等。咖啡因作为日常饮食中常见的黄嘌呤类物质，是一种非特异性的腺苷受体拮抗剂，主要作用于A₁和A_2A受体。近年来，咖啡因在情绪障碍中的作用备受关注。本系统评价旨在评估咖啡因及相关黄嘌呤在焦虑和抑郁啮齿类动物模型中观察到的神经炎症效应。

方法

本评价遵循系统评价首选报告项目指南，在多个数据库中系统检索相关研究。纳入标准包括使用啮齿类动物模型、咖啡因或相关黄嘌呤干预、以及评估神经炎症和焦虑/抑郁样行为的原始研究。最终纳入17项符合标准的研究，并根据所模拟的疾病类型（焦虑或抑郁）进行分类。使用SYRCLE工具评估偏倚风险。

咖啡因及相关化合物在焦虑动物模型中的作用

焦虑模型通过急性应激或慢性应激协议建立。在急性应激模型中，咖啡因干预显示出抗焦虑作用，例如在高架十字迷宫和旷场试验中改善行为，并改善物体识别测试中的记忆。在分子水平上，咖啡因表现出抗炎作用，降低大脑和血浆中的促炎细胞因子如IL-6、TNF-α和IL-1β水平，同时增加抗炎细胞因子IL-10和IL-4，并降低小胶质细胞反应性。此外，它还降低髓过氧化物酶活性和丙二醛（反映脂质过氧化减少），并降低一氧化氮水平和超氧化物歧化酶活性，同时改善谷胱甘肽和鲁米诺水平。

然而，效果取决于个体特征。一项研究发现，急性咖啡因注射会增加高焦虑组动物的皮质酮水平并导致焦虑样行为。在慢性应激模型中，咖啡因干预同样产生抗焦虑和抗抑郁效果，并改善记忆。这些行为改善伴随着促炎细胞因子（如TNF-α和IL-1B）的减少，以及P2X7R和A_2A腺苷受体的下调。咖啡因还增加了皮层和多巴胺水平，改变了γ-氨基丁酸水平，并表现出神经保护作用。其抗炎和抗焦虑作用也与氧化应激和脂质过氧化的减少有关。即使在青春期大鼠中，慢性咖啡因治疗也能降低焦虑并增加神经递质。

咖啡因及相关化合物在抑郁动物模型中的作用

抑郁模型主要通过脂多糖诱导炎症、睡眠剥夺、慢性不可预见温和应激等方式建立。行为学测试如强迫游泳实验、悬尾实验、蔗糖偏好实验等证实了抑郁样行为。在大多数研究中，慢性咖啡因摄入逆转了脂多糖诱导的抑郁样行为，并降低促炎细胞因子如IL-6、TNF-α、IL-1β、IFN-γ水平，以及AKT和TNF-α磷酸化，同时增加脑源性神经营养因子水平。这些效果与三环类抗抑郁药丙咪嗪的效果相似。咖啡因的抗抑郁和抗炎作用与含咖啡因的咖啡类似，但脱咖啡因咖啡也显示出一定的抗炎作用，例如降低吲哚胺2,3-双加氧酶活性和前列腺素E2脑内浓度。

在睡眠剥夺模型中，常规咖啡和脱咖啡因咖啡均能减少抑郁样行为并降低TNF-α水平，但仅常规咖啡降低IL-6。然而，高剂量咖啡因在睡眠剥夺模型中会产生有害影响，导致记忆受损以及焦虑样和抑郁样行为，并增加促炎细胞因子。在应激诱导的抑郁模型中，咖啡因干预能保护小鼠免受抑郁样行为影响，增加血清素，减少海马中小胶质细胞活化标记物CD68和IBA-1，并降低炎症标记物。有趣的是，体外用咖啡因预处理免疫细胞后移植到遭受社会挫败应激的小鼠体内，可逆转抑郁行为，减少促炎细胞因子，增加抗炎细胞因子，并促进海马神经发生。此外，咖啡因还能预防脂质过氧化，增加抗氧化因子，调节神经发生相关通路，恢复肠道菌群平衡，并降低血清皮质酮水平。

讨论

本系统评价分析了咖啡因在焦虑和抑郁动物模型神经炎症场景下的作用。尽管在动物品系、建模方法和咖啡因干预方案上存在异质性，但结果普遍支持咖啡因在减少成年雄性啮齿类动物应激后的炎症或氧化反应方面具有有益作用。咖啡因的作用取决于剂量、暴露时间和个体背景。在非毒性剂量下，其效应主要由拮抗A₁和A_2A腺苷受体介导。咖啡因通过下调促炎细胞因子、上调抗炎细胞因子、抑制小胶质细胞活化、发挥抗氧化特性以及调节神经可塑性和神经营养因子（如BDNF）等多种机制发挥作用。除了咖啡因，咖啡酸、绿茶中的儿茶素和茶氨酸等相关化合物也显示出改善行为和炎症参数的潜力。然而，高剂量咖啡因可能产生有害影响。

结论

本系统评价表明，咖啡因及相关黄嘌呤类化合物主要通过其抗神经炎症作用，在焦虑和抑郁的啮齿类动物模型中表现出抗焦虑和抗抑郁效果。咖啡因及其相关化合物作为有前景的天然分子，有望成为情绪障碍辅助营养策略的一部分。未来的研究需要关注性别差异、不同生命周期阶段（如青春期、老年期）的影响，并进一步阐明其分子机制。