综述：自杀意念治疗反应的神经生理学生物标志物：一项系统性综述

《Translational Psychiatry》：Neurophysiological biomarkers of treatment response in suicidal ideation: a systematic review

本综述系统回顾了24项研究，聚焦自杀意念（SI）治疗中神经生理学生物标志物的最新进展。研究发现，静脉注射氯胺酮（IV-ketamine）的抗自杀作用与前扣带皮层（ACC）活动相关，而电抽搐疗法（ECT）和磁惊厥疗法（MST）则与前额叶皮层（PFC）调控有关。这些发现为开发针对SI的精准治疗提供了关键神经机制线索，并提示不同给药方式（如口服与静脉注射氯胺酮）可能通过不同脑区产生疗效。未来研究需在前瞻性设计中验证这些生物标志物。

　　

背景

自杀是一个重大的社会和公共卫生问题，全球每年约有70万人死于自杀。自杀意念（Suicidal Ideation, SI）作为自杀的主要可改变风险因素，与显著的发病率相关。尽管一些治疗方法在减轻SI严重程度方面显示出效果，但大多数疗法并非专门针对SI开发，并且常伴有副作用或高复发率。对SI神经生理学基础的理解有限，阻碍了这些治疗的优化。本系统性综述旨在综合临床试验中与治疗引起的SI变化相关的神经生理学生物标志物的证据。

方法

本研究根据系统综述和荟萃分析优先报告项目（PRISMA）指南，对Embase、PubMed和PsycInfo数据库进行了系统性文献检索。检索日期为2023年10月23日，并于2024年2月21日更新了PubMed检索。两位研究者独立筛选文献标题和摘要，并对符合条件的论文进行全文审查。最终有24篇文章符合纳入标准。

结果

研究概况

纳入的24项研究中，大部分（18篇）发表于过去五年内，反映了该领域日益增长的兴趣。研究地点主要集中在中国（8篇）和美国（6篇）。最常用的神经影像学方法是静息态功能磁共振成像（fMRI）（13篇）和静息态脑电图（EEG）（6篇）。治疗方式包括氯胺酮（9篇，其中6篇为静脉注射，3篇为口服）、重复经颅磁刺激（rTMS）（5篇）、电抽搐疗法/磁惊厥疗法（ECT/MST）（5篇）、药物治疗（3篇）和心理治疗（2篇）。大多数研究（22篇）纳入的患者主要诊断为重度抑郁症（MDD）。

惊厥疗法（ECT/MST）

ECT是通过在头皮施加电流诱发全身性惊厥的非侵入性神经调控技术。MST则利用电磁感应产生更局灶性的电流，认知副作用更少。所有五项关于ECT和MST的研究均发现，SI的改善与额叶皮层（其中四项位于前额叶皮层，PFC）的神经生物标志物显著相关。例如，两项静息态fMRI研究发现，ECT治疗后，眶额叶皮层（OFC）和左额上回（SFG）的低频波动分数振幅（fALFF）增加与SI减少相关。另一项针对青少年患者的研究发现，右中央前回fALFF的增加与ECT后SI减少相关。TMS-EEG研究则发现，MST治疗后，左背外侧前额叶皮层（DLPFC）的长间隔皮质抑制（LICI）减少和N100振幅（均为皮质抑制指标）的变化与SI改善相关。这些发现表明，惊厥疗法可能通过调节前额叶皮层的抑制机制来减轻SI。

氯胺酮

氯胺酮是一种N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂，可通过不同途径给药。静脉注射（IV）氯胺酮具有100%的生物利用度，而口服氯胺酮约为20%。九项研究探讨了氯胺酮治疗后SI改善的神经生理学基础。七项研究发现了与SI改善显著相关的神经生物标志物。值得注意的是，六项研究中有四项发现SI改善与扣带皮层（特别是前扣带皮层，ACC）的活动或连接性相关，且这些关联均出现在静脉注射氯胺酮的研究中。例如，一项随机对照试验（RCT）发现，单次静脉注射氯胺酮（0.5 mg/kg）后，左背侧ACC与右ACC之间功能连接性的增加与SI减少正相关。另一项开放标签试验发现，六次静脉氯胺酮输注后，膝前ACC与左枕中回功能连接性的增加与SI改善相关。一项EEG研究也发现，基线时膝下ACC（sgACC）和喙部ACC（rACC）的theta波段活动增强可预测静脉氯胺酮治疗后SI的改善。相比之下，三项口服氯胺酮的研究均未发现扣带皮层相关的生物标志物，这可能部分解释了静脉给药在临床上优于口服给药的抗自杀效果。

重复经颅磁刺激（rTMS）

rTMS是一种利用电磁刺激调节大脑皮层神经活动的非侵入性技术。五项符合纳入标准的研究结果缺乏一致性，这可能归因于研究方法上的异质性，包括rTMS方案（如5Hz rTMS与加速间歇性θ脉冲刺激，aiTBS）、伴随用药和目标脑区的差异。部分研究发现SI改善与脑岛-海马连接性增加、额叶投射纹状体与额极连接性降低等相关。此外，有研究发现假aiTBS治疗后SI的改善与双侧额叶皮层和额上回灌注减少相关，这提示了SI研究中安慰剂效应的神经相关性。需要更多对照研究来明确rTMS抗自杀作用的特定神经机制。

药物治疗与心理治疗

三项使用EEG的研究考察了抗抑郁药治疗后SI变化的神经生物标志物，但研究方法和结果各异。一项RCT发现，氟西汀或文拉法辛治疗48小时后，中线-右额叶（MRF）cordance（一种定量EEG指标）的降低与SI恶化相关。另一项针对青少年的小型研究发现，抗抑郁药治疗8周后皮质抑制（LICI）的增加与SI改善相关。第三项研究发现，治疗前额叶theta和alpha波段不对称性较高的患者，治疗后SI更可能恶化。这些发现为了解抗抑郁药不良反应的神经机制提供了线索。两项关于认知行为疗法（CBT）的fMRI研究发现，SI改善与内侧前额叶皮层（mPFC）fALFF值增加，以及右楔前叶与右额上皮层功能连接性增加相关，提示前额叶皮层可能参与了心理治疗对SI的益处。

讨论

本系统性综述总结了24篇关于治疗引起SI变化的神经生理学基础的文章。尽管研究方法存在显著异质性，限制了研究结果的整合，但初步证据表明，前扣带皮层（ACC）可能参与了静脉注射氯胺酮的抗自杀作用，而前额叶皮层（PFC）则与惊厥疗法（ECT/MST）的治疗反应相关。这两种不同的神经机制或许可以解释其临床效应的差异：静脉氯胺酮通常产生快速但短暂的效果，可能通过调节ACC相关的情绪失调和心理痛苦来实现；而ECT起效较慢但效果持久，可能通过调节PFC相关的认知功能（如认知偏差和心理灵活性）来实现。口服与静脉氯胺酮在神经机制上的差异提示其作用途径可能不同。rTMS、药物治疗和心理治疗的研究结果尚不一致，需要更多大规模、设计严谨的研究来验证。

结论

本综述表明，针对SI的治疗可能通过不同的神经环路发挥作用。静脉氯胺酮主要涉及ACC，而惊厥疗法则与PFC相关。这些发现为未来开发更具针对性的SI治疗方法提供了重要的神经科学依据。未来的研究应致力于标准化方法，进行大规模随机对照试验，并探索这些生物标志物在不同精神障碍中的普适性，最终目标是实现基于神经生理学特征的SI精准治疗。