综述：阿尔茨海默病药物对低智商自闭症谱系障碍儿童青少年神经认知结局影响的综述

《Translational Psychiatry》：Effect of Alzheimer’s disease medications on neurocognitive outcomes in children and adolescents with autism spectrum disorder and low IQ: a scoping review

本综述系统评估了FDA批准的阿尔茨海默病（AD）药物（如胆碱酯酶抑制剂和NMDA受体拮抗剂）在低智商（IQ<85）自闭症谱系障碍（ASD）儿童青少年中的神经认知改善潜力。分析显示，两类药物均能显著改善语言、执行功能等多个认知领域，且低龄患儿获益更显著。这为缺乏对症药物的ASD认知障碍治疗提供了新方向，强调了针对关键发育窗口期进行早期药理干预的重要性。

　　

引言

自闭症谱系障碍（ASD）是一种神经发育障碍，其特征为社会交往的持续性缺陷以及受限的、重复的行为模式、兴趣或活动。近年来，其识别率呈上升趋势，数据显示八岁儿童中每31名就有一名被确诊为ASD，而四岁儿童中这一比例高达每34名有一名。ASD的表达具有高度异质性，常伴随多种医学和精神病学共病，其中智力残疾（ID）尤为常见。在八岁ASD儿童中，约39.6%共患ID，而在四岁患儿中，这一比例可达48.5%。研究表明，伴有ID的ASD个体发育轨迹更差，其言语和非言语能力从2岁到19岁呈稳定下降趋势，而不伴ID的个体则随时间推移有所改善。生命早期是大脑生长的动态时期，早期认知障碍与显著神经可塑性并存，可能增加负面改变发育轨迹的风险。因此，早期诊断和干预对于改善不良预后至关重要。

ASD与ID共病患者在成年期罹患阿尔茨海默病（AD）及相关痴呆的风险显著增加，约为普通人群的近三倍，且更易被诊断为早发性痴呆。这种风险关联提示ASD与AD之间可能存在重要的机制联系，使得针对AD的药物治疗策略或可惠及ASD患者。目前，FDA批准了八种用于改善AD认知症状的药物，包括胆碱酯酶抑制剂（多奈哌齐、加兰他敏、卡巴拉汀、苯并加兰他敏）和NMDA受体拮抗剂（美金刚），以及近年来获批的靶向β-淀粉样蛋白的单克隆抗体（阿杜卡尼单抗、仑卡奈单抗、多纳奈单抗）。然而，当前ASD的药物治疗仅限于利培酮和阿立哌唑用于治疗易激惹症状，尚无药物获批用于改善其核心症状或相关的认知缺陷。鉴于胆碱能系统和谷氨酸能系统在ASD病理生理中也扮演着角色，评估AD药物在ASD，特别是伴有认知障碍的个体中的效果，具有重要的理论和临床意义。

方法

本研究是一项范围综述，旨在系统评估FDA批准的AD药物对低智商（IQ < 85）ASD儿童青少年（2-21岁）神经认知结局的影响。研究遵循乔安娜布里格斯研究所（JBI）的范围综述方法学和系统评价首选报告项目范围综述扩展（PRISMA-ScR）指南。检索策略基于PCC框架（人群/概念/背景）制定，检索了PubMed、PsycInfo、Scopus和Web of Science四个数据库从建库至2025年5月21日的文献。神经认知结局依据DSM-5定义的六个领域进行评估：复杂注意力、执行功能、学习与记忆、语言、知觉运动功能和社会认知。最终共有12项研究符合纳入标准。

结果

纳入的12项研究共涉及353名参与者，发表时间跨度为2002年至2024年。其中6项研究（152名参与者）报告了胆碱酯酶抑制剂（主要为多奈哌齐和卡巴拉汀）的疗效，另外6项研究（201名参与者）报告了NMDA受体拮抗剂（美金刚）的疗效。研究设计包括随机对照试验（RCT）、前瞻性开放标签试验、回顾性观察性研究和病例系列报告。

胆碱酯酶抑制剂的神经认知结局

在语言领域，报告该结局的五项研究中，有三项（60%）发现了显著改善。例如，Gabis等人的RCT研究发现，经过24周洗脱期（距基线36周）后，多奈哌齐治疗组在学前语言量表第四版（PLS-4）上的得分较基线有显著改善，但在治疗12周时未观察到。进一步分析显示，儿童（5-10岁）在治疗12周后接受性语言能力即有改善，而青少年（10-16岁）则无，且儿童的改善在洗脱期后仍持续。Chez等人的RCT则报道了治疗6周和12周后，接受性和表达性单词语片词汇测试（ROWPVT/EOWPVT）得分显著提高。

两项研究报告了执行功能，均（100%）发现显著改善。Hardan & Handen的回顾性开放标签试验显示，治疗8周后，异常行为量表（ABC）中的多动评分显著改善。Handen等人的开放标签延伸研究也发现，治疗10周后，Delis-Kaplan执行功能系统（D-KEFS）排序测试得分较基线有显著提高。

一项研究报告了复杂注意力，发现Conners父母评定量表（CPRS）得分在治疗6周和12周后显著改善。在一般认知能力方面，两项研究中有一项（50%）报告了显著改善，Nissenkorn等人的病例系列研究发现治疗12个月后儿童发展量表（CDI）得分显著提高。

NMDA受体拮抗剂的神经认知结局

在学习与记忆领域，两项研究报告该结局，均（100%）发现显著改善。Soorya等人的RCT显示，治疗24周后（非12周），NEPSY-II叙事记忆-再认子测试得分显著提高。Owley等人的前瞻性开放标签试验也报告，治疗8周后儿童记忆量表（CMS）点位置子测试得分改善。

五项研究报告了语言结局，其中三项（60%）观察到改善。Chez等人的大样本回顾性病例系列发现治疗4-8周后语言能力显著改善。Bouhadoun等人的观察性研究和Cosme-Cruz的病例报告也基于临床评估和照顾者报告描述了表达性语言能力的进步。

四项研究报告执行功能，其中三项（75%）发现改善，包括ABC多动评分下降以及神经心理学评估显示工作记忆改善。三项研究报告知觉运动功能，其中两项（66.6%）显示视空间能力改善。一项研究报告复杂注意力有改善。在一般认知能力方面，两项研究中有一项（50%）提示改善，Soorya等人的研究发现美金刚治疗组中有5/7的参与者言语智商（VIQ）提高超过10分，而安慰剂组无人达到此标准。

讨论

本范围综述综合评估了AD药物对低智商ASD儿童青少年神经认知结局的影响。结果表明，无论是胆碱酯酶抑制剂还是NMDA受体拮抗剂治疗，均显示出在多个神经认知领域改善的潜力。美金刚治疗显示出更广泛的改善范围，涵盖了学习记忆、语言、执行功能、知觉运动功能、复杂注意力和一般认知能力（尤其是VIQ）。而胆碱酯酶抑制剂的主要改善领域集中在语言、执行功能和复杂注意力。

一个值得注意的模式是年龄对疗效的影响，年轻儿童似乎从治疗中获益更早、更显著。例如，Gabis等人发现多奈哌齐对儿童语言能力的改善优于青少年，且效果持久。这支持了在神经可塑性强的关键发育窗口期进行早期干预的理念。治疗持续时间也可能影响结果，一些语言功能的改善出现在治疗周期较长的研究中。

从机制上看，美金刚作为NMDA受体拮抗剂，还可能作用于5-HT₃受体、烟碱型乙酰胆碱受体和多巴胺D₂受体。多奈哌齐除抑制胆碱酯酶外，还能上调皮质神经元烟碱受体并下调NMDA受体。这些多靶点作用可能共同贡献于其认知改善效应。然而，儿童药物代谢动力学和药效学的发育性差异仍需深入研究，以明确其安全性和有效性。

本综述的发现为ASD的治疗提供了新的方向。以往大型临床试验多聚焦于改善ASD核心社交症状但收效甚微。将治疗重点转向可量化的认知障碍，利用已获批且作用机制部分重叠的AD药物，是一条充满希望的创新路径。特别是对于伴有智力残疾的ASD患儿，目前治疗选择极其有限，此类药物或能改善其发育轨迹和长期预后。

结论与展望

本范围综述揭示了胆碱酯酶抑制剂和NMDA受体拮抗剂在改善低智商ASD儿童青少年神经认知功能方面的潜在价值。尽管现有研究数量有限且异质性较高，但一致显示出积极的信号，特别是在语言、执行功能和学习记忆等领域，且低龄患儿获益可能更大。这些发现强调了针对ASD认知缺陷进行药理干预的重要性，并为未来设计更严谨的临床试验奠定了基础。

未来的研究应优先采用随机对照设计，纳入更年轻的低智商患儿，延长治疗和随访时间，并使用标准化的神经认知评估工具。同时，应收集生物样本以探索遗传变异等个体差异因素对治疗反应的影响。鉴于目前尚无FDA批准的药物用于治疗ASD核心症状或认知缺陷，本综述的结果为探索这些药物类别在该人群中的治疗潜力指明了新的机遇，有望为改善ASD患者的神经认知结局和生活质量开辟新的道路。