综述：病毒性中枢神经系统感染的长期后遗症：结局、机制与知识空白

《npj Viruses》：Sequelae of viral CNS infections including outcomes, mechanisms, and knowledge gaps

本综述系统阐述了西尼罗病毒、日本脑炎病毒、蜱传脑炎病毒及疱疹病毒等神经嗜性病毒引起中枢神经系统（CNS）感染后，高达50%幸存者出现长期神经精神后遗症的流行病学特征。文章重点剖析了免疫病理机制（如小胶质细胞活化、补体通路、细胞因子风暴）及病毒直接损伤（如神经发生受损）在认知障碍、抑郁、疲劳等后遗症发生中的作用，并指出针对持续炎症与神经再生障碍的干预策略是未来研究的关键方向。

　　

病毒性CNS感染的长期负担

神经嗜性病毒引起的中枢神经系统（CNS）感染是全球重要的公共卫生问题，尽管急性期死亡率因抗病毒治疗进步而下降，但约半数幸存者会遭受长期神经精神后遗症的困扰。这些后遗症包括认知功能障碍、癫痫、抑郁、焦虑、人格改变和疲劳等，严重损害患者的生活质量。全球因脑炎导致的伤残调整生命年（DALY）在2019年高达480万，凸显了该问题的严重性。目前对后遗症发生机制的理解仍存在巨大空白，本文综述了几种常见病毒引起的长期神经系统并发症及其潜在机制。

黄病毒科病毒：西尼罗病毒与日本脑炎病毒

西尼罗病毒（WNV）

WNV是一种蚊媒黄病毒，约75%的人类感染无症状，但<1%的感染者会发展为神经侵袭性疾病（WNND），表现为脑炎、脑膜炎或急性弛缓性麻痹。WNND病死率约10%，而40-60%的幸存者会出现长期后遗症，包括肌无力、疲劳、抑郁和记忆障碍。值得注意的是，即使仅表现为发热性疾病的患者也可能出现长期并发症，表明WNND并非后遗症的必要预测因素。

病毒通过蚊虫叮咬进入人体后，在皮肤角质细胞和朗格汉斯细胞中初步复制，继而扩散至局部淋巴结，形成病毒血症后侵入CNS。其进入大脑的机制包括血脑屏障（BBB）破坏、跨细胞/旁细胞扩散、跨突触传递以及外周免疫细胞携带的“特洛伊木马”机制。

在CNS内，WNV主要感染神经元，也可感染星形胶质细胞等胶质细胞。尸检研究在脑干、小脑和丘脑等多个脑区检测到病毒颗粒，而既往WNV感染者的磁共振成像（MRI）显示这些区域存在萎缩和皮质变薄。病毒可直接通过半胱天冬酶-3（caspase-3）依赖性凋亡、泛素化蛋白积累和未折叠蛋白反应等途径诱导神经元损伤。同时，病毒通过Toll样受体（TLR）和视黄酸诱导基因-I（RIG-I）等模式识别受体激活先天免疫反应，但过度的炎症反应反而加重神经损伤。

认知和记忆障碍是WNND最常见的后遗症。小鼠模型研究表明，小胶质细胞的补体激活是关键机制：感染神经元和小胶质细胞中经典补体途径的起始因子C1qA上调，导致海马CA3区突触前终末丢失，而缺乏补体C3或其受体C3aR1的小鼠则无此现象。此外，持续存在于海马的CD8⁺ T细胞通过释放干扰素-γ（IFN-γ）激活小胶质细胞，损害空间学习。海马神经发生也受到破坏，星形胶质细胞生成增加导致白细胞介素-1β（IL-1β）分泌增多，进而抑制齿状回神经发生，IL-1受体IL-1R1缺陷小鼠则未出现神经发生和记忆功能损伤。

+T细胞释放IFN-γ，激活小胶质细胞（绿色）。小胶质细胞上调C1Qa，导致海马CA3区突触前终末补体依赖性丢失。b 星形胶质细胞生成增加导致IL-1分泌，抑制齿状回神经发生。c 面板a和b中的机制共同导致小鼠学习和记忆缺陷（通过巴恩斯迷宫评估）。'>

抑郁影响20-40%的WNV感染者，但其动物模型尚缺。一项临床研究发现，血液中趋化因子（C-C基序）配体2（CCL2）升高和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）降低可能与抑郁相关。持续炎症与疲劳等症状有关，疲劳患者血清中IFN-γ、IP-10/CXCL10、IL-6和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）水平升高。尽管有研究在20%患者感染8年后仍检测到WNV RNA，但其与特定后遗症的关联仍需进一步研究。

日本脑炎病毒（JEV）

JEV是亚洲地区流行的蚊媒黄病毒，虽有效疫苗可用，但接种覆盖率不全使其仍是重要公共卫生威胁。约1%感染者发展为脑炎，病死率约14%，近半数幸存者有长期神经精神后遗症，包括记忆、语言和情绪行为障碍。

JEV进入CNS的机制与WNV类似，包括细胞因子介导的BBB破坏、跨细胞运输或“特洛伊木马”策略。急性JEV感染引发小胶质细胞和星形胶质细胞显著激活、树突状细胞和T细胞浸润及广泛神经元损伤。脑脊液（CSF）蛋白质组学将JE分为两个亚型，其中JE2亚型认知障碍发生率更高，且补体通路成分显著上调。不良预后与促炎性TNF-α CD4⁺反应相关，而完全康复者则表现为多功能性CD4⁺反应。IFN-γ水平与后遗症严重程度成反比，IL-1β和IL-10基因多态性也影响后遗症风险。

JEV显著损害神经发生，通过直接裂解和上调检查点蛋白抑制神经祖细胞周期进程。病毒还影响神经干/祖细胞（NSPC）的分化潜能，其中神经元分化比星形胶质细胞分化更易受损。蛋白质组学研究发现内质网（ER）应激参与JEV诱导的神经干细胞凋亡。抗生素米诺环素可恢复脑室下区（SVZ）神经发生，但其临床疗效尚未明确。

蜱传脑炎病毒（TBEV）

TBEV是欧亚大陆重要的蜱传病原体，人类通常通过受感染蜱叮咬或食用未巴氏消毒的乳制品感染。超过半数有症状患者会出现双相病程，即短暂缓解后出现神经系统症状。病死率因病毒亚型而异（欧洲亚型<2%，西伯利亚亚型达8%，远东亚型高达40%）。

TBE后遗症包括头痛、疲劳、焦虑以及记忆、注意力和平衡问题，这些后遗症造成的疾病负担可能超过急性期。风险因素包括高龄、合并症、CSF蛋白浓度升高和急性疾病严重程度。儿童急性CSF中IFN-γ、IL-4、IL-6和IL-8水平升高与后遗症相关，而成人研究中CSF内IL-1、IL-8、CCL2和基质金属蛋白酶-8（MMP-8）水平与后遗症风险相关。

免疫反应在TBE长期预后中起关键作用。急性期CSF中较低水平的TBEV特异性IgG抗体与更严重病程和更高后遗症风险相关。有利长期预后与强烈的特异性IFN-γ产生性T细胞反应相关（针对病毒E蛋白及非结构蛋白NS1、NS5）。后遗症患者血清中与先天免疫、Th1或B细胞反应相关的介质水平较高，而与Th17反应相关的介质水平较低。CSF中中性粒细胞持续存在也与神经功能缺损相关。此外，小鼠模型发现TBEV可感染SVZ的神经祖细胞，可能通过损害神经发生导致长期认知和精神后遗症。

疱疹病毒：HSV-1与VZV

单纯疱疹病毒1型（HSV-1）

HSV-1感染极为普遍，主要引起口唇疱疹，但也可引起致命性的单纯疱疹病毒性脑炎（HSE）。在阿昔洛韦治疗前，HSE病死率高达70%，现已降至<20%，但30-70%患者仍有严重后遗症，包括癫痫、运动障碍、认知和行为问题。

年龄、免疫状态、阿昔洛韦治疗延迟以及TLR3和干扰素α/β受体（IFNAR）通路等先天免疫信号通路的内在错误是HSE不良预后的风险因素。MRI早期广泛脑部受累提示预后差。CSF中高初始IFN-γ和最高IL-6水平与不良结局相关。

高达1/4的HSE患者会继发自身免疫性脑炎（AE），主要为N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）脑炎。病毒感染可能通过释放神经元蛋白诱发自身免疫或分子模拟机制触发AE。海马对HSV-1特别易感，病毒在此区域可积累淀粉样β蛋白（Aβ），损害神经发生。持续神经炎症（如小胶质细胞增多、星形胶质细胞增生和淋巴细胞浸润）导致神经元丢失、脑体积减小和空间记忆缺陷。IL-1β是关键因子，其反复激活可损害认知表现和海马突触可塑性，而IL-1受体拮抗剂可改善突触可塑性和认知功能。NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3（NLRP3）炎症小体激活导致IL-1β释放，也与认知障碍和神经退行性疾病相关。

值得注意的是，无症状HSV-1感染也可引起神经炎症和神经免疫反应。小鼠模型中，无症状感染可导致炎症和衰老标志物变化，甚至成年期出现长期认知损害。HSV-1感染与阿尔茨海默病（AD）风险增加相关，但其在人类中的长期影响仍需进一步研究。

水痘-带状疱疹病毒（VZV）

VZV原发感染引起水痘，潜伏病毒再激活则引起带状疱疹。VZV引起的神经系统疾病更多与再激活感染相关，包括脑膜炎、脑炎以及导致卒中的血管病变。

VZV脑膜炎患者预后较好，70-100%可完全恢复，而脑炎患者恢复比例不足半数。后遗症包括注意力和记忆缺陷、语言问题以及情绪行为改变。带状疱疹最常见的慢性并发症是带状疱疹后神经痛（PHN），其发生涉及外周和中枢体感处理改变。中枢机制包括炎症、脑结构和功能改变以及中枢疼痛调制变化。MRI显示疼痛矩阵相关脑区（如丘脑、岛叶、杏仁核和背外侧前额叶皮质）异常。

VZV感染脑血管可引起血管病变，导致短暂性脑缺血发作和缺血性或出血性卒中，卒中后认知功能受损是常见后遗症。CSF生物标志物如神经丝轻链（NfL）和S100B在感染后数月仍有变化，但与长期结局的相关性不明确。

VZV的发病机制研究因其高度人类特异性而受限。猿猴水痘病毒（SVV）感染非人灵长类动物和严重联合免疫缺陷（SCID）小鼠异种移植模型提供了重要 insights。研究发现糖蛋白I（gI）及其与糖蛋白E（gE）的相互作用对病毒毒力至关重要，而机械感受神经元比伤害感受神经元更限制病毒复制，但后期仍发生选择性耗竭。

结论与展望

病毒性CNS感染的长期后遗症是重大临床挑战，其机制涉及持续炎症、免疫失调和神经发生受损。识别共享的神经损伤机制（如补体激活、特定细胞因子通路、神经干细胞耗竭）对于开发靶向干预措施至关重要。未来需要结合长期社区队列随访和人类及模型系统的机制研究，以阐明持续性缺陷的免疫和细胞驱动因素，并评估可预防或减轻神经后遗症的靶向治疗策略。