基于半监督学习的青少年ADHD神经影像亚型发现及其在精准医疗中的意义

《Translational Psychiatry》：Distinct neuroimaging subtypes of ADHD among adolescents based on semi-supervised learning

为解决注意力缺陷多动障碍(ADHD)临床分型主观性强、预后指示不足的问题，研究人员采用半监督深度学习算法Smile-GAN对6509名青少年脑影像数据进行分析，首次识别出皮质厚度(CT)异常模式各异的三种ADHD神经影像亚型：发育不足型（后脑区CT偏低）、发育过度型（后脑区CT偏高）和混合型（多脑区CT异常）。这些亚型在外部数据集ADHD-200中验证成功，且表现出显著差异的认知功能、社会经济状况、兴奋剂药物疗效及多巴胺/谷氨酸通路相关基因表达特征，为ADHD精准分型及个体化治疗提供了生物标志物依据。

　　

在儿童精神健康领域，注意力缺陷多动障碍（ADHD）犹如一个复杂的谜题。根据《精神障碍诊断与统计手册》第五版（DSM-5），临床医生通常根据症状表现将ADHD分为三种亚型：注意缺陷为主型（ADHD-I）、多动冲动为主型（ADHD-H/I）和混合型（ADHD-C）。然而，这种基于行为观察的分型方法正面临严峻挑战——它不仅缺乏客观生物学基础，还不能准确预测患者的治疗反应和长期预后。更令人困惑的是，不同研究关于ADHD患者脑结构变化的报告存在明显矛盾：有些研究发现特定脑区的皮质厚度（CT）较正常人降低，有些却发现增高，而另一些研究则发现几乎无差异。这种不一致性很可能源于ADHD本身的高度异质性，暗示着可能存在多种生物学亚型混杂在一起。

为了解决这一难题，浙江大学等单位的研究团队开展了一项创新性研究，成果发表在《Translational Psychiatry》期刊上。研究人员认为，借助先进的神经影像技术和人工智能算法，或许能够从脑结构特征入手，揭示ADHD的内在异质性，为精准医疗奠定基础。

研究团队采用了半监督深度学习模型Smile-GAN（SeMI-supervised ClustEring via Generative Adversarial Network）这一先进算法。该方法能够捕捉疾病对正常脑测量的非线性影响，通过生成对抗网络合成患者数据，并利用潜在变量识别疾病亚型。研究基于美国青少年脑认知发展（ABCD）研究的基线数据，纳入了929名ADHD患者和5580名健康对照（HC），所有参与者年龄约9-10岁。使用3D T1加权磁共振成像（MRI）数据，通过FreeSurfer软件处理并基于Destrieux图谱将大脑划分为148个感兴趣区（ROI），在控制年龄、性别、扫描站点等多种混杂因素后进行分析。此外，研究还使用ABCD第二年随访数据和独立数据集ADHD-200（330名ADHD，414名HC）进行结果验证。通过成像转录组学分析，研究团队将艾伦人脑图谱（AHBA）微阵列数据与亚型特征相关联，探究遗传基础；并利用JuSpace工具分析正电子发射断层扫描（PET）和单光子发射计算机断层扫描（SPECT）数据，研究多巴胺（D1、D2、DAT）、GABA（GABA_A）和谷氨酸（mGluR5）神经递质系统与各亚型的空间关联。

Distinct neuroimaging subtypes of ADHD

研究发现三种具有独特皮质厚度模式的ADHD神经影像亚型：亚型1（发育不足型，n=363）主要表现为后部脑区CT显著降低；亚型2（发育过度型，n=322）则在后部脑区呈现CT增高；亚型3（混合型，n=244）特征为背侧、前额叶和后部脑区CT增高，同时颞叶区域CT降低。这些发现在排除遗传相关个体后的ABCD基线数据、ABCD第二年随访数据以及独立数据集ADHD-200中均显示出高度一致性，证实了亚型划分的可靠性。

Neuroimaging subtypes encompassed differential clinical, family, and social characteristics

三种神经影像亚型在临床表型和社会经济特征上表现出显著差异。发育不足型患者家庭收入更低、父母教育水平更低、母亲生育年龄更早，同时在图画词汇、晶体智力和认知总分等测试中表现最差。值得注意的是，神经影像亚型与基于症状的DSM-5临床亚型之间没有直接对应关系，三种亚型的共病程度也相似，表明神经影像分型提供了独立于临床症状的新维度信息。

Differential response to stimulant medication among subtypes

兴奋剂药物治疗反应存在显著亚型差异。尽管基线时各亚型患者的疾病严重程度和症状数量相似，但发育过度型对兴奋剂药物（包括哌醋甲酯衍生物MPH和安非他明AMPH）的反应明显较差，表现为疾病严重程度（CBCL-ADHD评分）和症状数量（KSADS-COMP）的变化最小。特别值得注意的是，发育过度型在多动冲动症状上的改善尤为有限，而在注意缺陷症状上无显著差异。对未服药患者的对比分析进一步证实，这种差异确实由药物治疗引起而非自然病程差异。

Distinct transcriptomic signatures among the subtypes

成像转录组学分析揭示了各亚型独特的遗传基础。发育不足型与2398个基因显著相关，混合型与849个基因相关，而发育过度型与1833个基因相关。基因富集分析显示，发育不足型和混合型均显著富集于GABA能突触、多巴胺能突触和谷氨酸能突触等神经传递相关通路；而发育过度型则主要与胰岛素分泌调节等通路相关，提示其可能具有与代谢紊乱相关的独特遗传背景。对已知ADHD相关基因的分析发现，CCDC24和MED8基因与发育不足型正相关，与发育过度型负相关；ELOVL1和TIE1基因与混合型正相关，进一步证实了各亚型不同的分子特征。

Stronger dopamine upregulation in under-developed and mixed subtypes

神经化学分析显示，发育不足型与多巴胺D1、D2受体、多巴胺转运体（DAT）以及谷氨酸受体（GluR5）密度呈显著正相关；而发育过度型和混合型与这些受体呈负相关。特别值得注意的是，发育不足型和混合型与多巴胺能神经递质的关联强度（Spearman Rho > 0.5）远高于发育过度型，这为理解各亚型对兴奋剂药物的不同反应提供了神经化学基础。

讨论与结论

本研究通过半监督深度学习技术成功识别出三种具有显著异质性的ADHD神经影像亚型，这一分型框架超越了传统基于症状的临床分型，提供了更为客观的生物学基础。研究最重要的发现在于揭示了不同亚型在临床症状、认知功能、社会经济背景、治疗反应、遗传基础和神经化学特征上的系统性差异。

发育不足型ADHD患者可能代表了典型的神经发育障碍群体，他们表现出最严重的认知缺陷，与社会经济压力因素密切相关，且具有强烈的多巴胺、GABA和谷氨酸通路异常特征，这解释了为何他们对兴奋剂药物治疗反应良好。相比之下，发育过度型ADHD则显示出独特的特征：他们对兴奋剂药物反应不佳，与典型ADHD相关基因和神经递质通路关联较弱，反而与胰岛素分泌等代谢相关通路相关，提示这可能是一种非典型ADHD亚型，可能需要替代性的治疗策略。混合型ADHD虽然也具有神经递质系统异常，但未受到强烈的社会经济压力影响。

从神经解剖学角度看，研究结果与背外侧前额叶皮层（DLPFC）在ADHD病理机制中的关键作用一致。发育不足型在左侧DLPFC区域表现出CT降低，混合型在双侧DLPFC区域CT增高，而发育过度型在DLPFC区域与正常对照无差异。兴奋剂药物通常通过增强DLPFC功能来改善ADHD症状，这进一步解释了为何药物对DLPFC相关的发育不足型和混合型有效，而对非DLPFC相关的发育过度型效果有限。

研究的临床意义重大，神经影像亚型分型有望为ADHD精准医疗提供重要依据。特别是对于发育过度型患者，避免不必要的兴奋剂药物暴露，探索替代治疗策略可能带来更好的临床结局。此外，研究发现神经影像亚型与临床症状亚型无直接对应关系，说明神经生物学分型能够提供独立于行为观察的新信息，有助于理解ADHD的复杂本质。

研究的局限性包括ABCD研究样本以白人为主，可能限制结果对其他种族的普适性；AHBA转录组数据和PET/SPECT神经化学数据均来自健康成年人，与研究的青少年ADHD群体存在年龄差异。未来研究可整合多模态影像数据、临床评估和遗传信息，构建更全面的疾病分型框架，并在更广泛的人群中进行验证。

总之，这项研究为ADHD的异质性提供了强有力的神经生物学证据，建立了连接脑结构、遗传特征和临床表型的综合框架，为开发个体化诊断和治疗策略奠定了坚实基础，标志着向ADHD精准医疗迈出了重要一步。