HDAC1与RCOR1-LSD1复合物的结构表征

《Results in Chemistry》：Structural characterization of HDAC1 and RCOR1-LSD1 complex

HDAC1-RCOR1-LSD1复合体通过去乙酰化和去甲基化调控组蛋白修饰，影响基因表达。本研究通过AlphaFold2预测复合体结构，并利用全原子分子动力学模拟分析HDAC1与RCOR1-LSD1的相互作用机制。发现盐桥（如ARG49-ASP150）、氢键（如ILE53-TRP138）和疏水作用（如ALA186-ALA113）是稳定复合体的关键，并计算了HDAC1与RCOR1的结合自由能（-183.24 ±6.10 kcal/mol）。揭示了复合体形成中氨基酸残基的作用及动态特性，为神经退行性疾病治疗提供新靶点。

　　HDAC1-RCOR1-LSD1复合体在表观遗传调控中扮演着至关重要的角色，尤其是在调控组蛋白的乙酰化和甲基化过程中。这些调控机制对于基因表达的开启与关闭具有深远影响，从而影响细胞的分化、发育以及多种疾病的形成。本研究通过分子动力学（MD）模拟技术，系统地解析了HDAC1与RCOR1之间的相互作用，以及它们如何与LSD1协同作用，共同构建稳定的复合体结构。通过对蛋白质间相互作用的深入分析，我们识别出HDAC1和RCOR1中参与形成复合体的关键氨基酸残基，并探讨了这些残基在维持复合体结构和功能中的具体作用。

HDAC1属于组蛋白去乙酰化酶（HDACs）家族，这一类酶在细胞中广泛存在，主要负责去除组蛋白上的乙酰基团，从而促进基因沉默。在HDAC1-RCOR1-LSD1复合体中，HDAC1与RCOR1之间通过多种非共价相互作用实现紧密结合，包括盐桥、氢键和疏水相互作用。RCOR1是REST/NRSF家族的一员，作为转录因子的共抑制因子，它在调控特定基因的表达中起着关键作用。LSD1则是一种去甲基化酶，专门作用于组蛋白的特定赖氨酸残基，从而影响染色质结构和基因表达模式。这三种蛋白质协同作用，形成一个稳定的复合体，进而调控基因表达，确保细胞功能的正常运行。

本研究通过AlphaFold2 Colab平台预测了HDAC1-RCOR1-LSD1复合体的结构，并利用分子动力学模拟技术对其进行了详细分析。我们发现，尽管RCOR1-LSD1复合体的晶体结构已经存在，但关于HDAC1与RCOR1之间的相互作用机制仍缺乏系统研究。通过构建并模拟该复合体的结构，我们识别了多个关键的氨基酸残基，这些残基在HDAC1和RCOR1之间形成了稳定的相互作用网络。其中，盐桥和氢键的形成对于复合体的结合至关重要，而疏水相互作用则为复合体的稳定提供了额外的支持。

研究结果显示，HDAC1与RCOR1之间的结合自由能为-183.24 ± 6.10 kcal/mol，这一数值表明两者之间的相互作用具有较强的稳定性。我们进一步分析了不同氨基酸残基在结合过程中的具体贡献，发现ILE53、ALA186和GLU185等HDAC1残基，以及ALA113、VAL137和TRP138等RCOR1残基，在复合体的形成过程中起到了关键作用。这些残基不仅参与了盐桥和氢键的形成，还通过疏水相互作用促进了复合体的稳定。

此外，我们通过计算接触面积和结合自由能，进一步验证了这些相互作用对复合体稳定性的影响。结果显示，HDAC1与RCOR1之间的接触面积约为261.27 ± 18.95 ?2，这一面积的增加与结合自由能的降低相一致，表明疏水相互作用在维持复合体结构中起到了重要作用。同时，我们还发现，某些氨基酸残基在形成复合体时不仅参与了盐桥和氢键的建立，还通过疏水相互作用增强了复合体的结合强度。

通过分析多个独立的模拟轨迹，我们发现HDAC1和RCOR1之间的相互作用具有高度的保守性。无论是在模拟运行中还是在实验数据中，这些关键残基都表现出稳定的相互作用模式。这一发现不仅加深了我们对HDAC1-RCOR1-LSD1复合体结构和功能的理解，还为相关疾病的治疗提供了新的思路。例如，该复合体在神经退行性疾病和癌症的发生发展中起着重要作用，因此对其关键残基的调控可能成为新的治疗靶点。

本研究的另一个重要发现是，尽管LSD1在复合体中也起到重要作用，但其对HDAC1与RCOR1之间直接结合的自由能影响较小。这意味着HDAC1与RCOR1之间的相互作用相对独立，主要依赖于自身的相互作用网络。这一结论对于理解复合体的动态变化以及其在不同细胞环境中的适应性具有重要意义。

此外，我们还分析了HDAC1和RCOR1之间形成的氢键和疏水相互作用的具体位置和强度。例如，ILE53与VAL137之间的氢键具有较高的占有率，表明它们在复合体的形成中起到了重要作用。同时，RCOR1中的某些疏水残基与HDAC1中的特定残基形成了紧密的相互作用，进一步巩固了复合体的结构。这些相互作用的分析不仅有助于理解复合体的稳定性，还为设计针对该复合体的药物提供了理论依据。

总的来说，本研究通过分子动力学模拟技术，系统地揭示了HDAC1-RCOR1-LSD1复合体的结构和功能机制。我们识别了多个关键的氨基酸残基，并探讨了它们在复合体形成和稳定中的作用。这些发现不仅为表观遗传调控提供了新的视角，还为相关疾病的治疗策略提供了潜在的靶点。未来的研究可以进一步通过实验验证这些关键残基的功能，并探索如何通过调控这些残基来干预复合体的活性，从而为疾病治疗提供新的可能性。