剖宫产后使用艾司凯胺治疗有产前抑郁症状的女性患者的疗效：一项随机临床试验

《Psychiatry Research》：Efficacy of esketamine after cesarean section for women with symptoms of prenatal depression: A randomized clinical trial

本研究评估围手术期使用曲美他嗪（esketamine）治疗对剖宫产前有抑郁症状孕妇产后抑郁（PPD）发生率的影响。双盲随机对照试验纳入174例患者，esketamine组PPD发生率显著低于对照组（18.8% vs 39.3%，OR 0.36，P=0.004），且早期改善焦虑、疼痛控制及睡眠质量，头晕为唯一显著副作用。

　　本研究聚焦于产后抑郁症（Postpartum Depression, PPD）这一全球性的重要健康问题，特别关注剖宫产手术患者中存在产前抑郁症状的高风险人群。产后抑郁症是一种常见的产后心理障碍，影响着全球范围内产妇在围产期和产后阶段的心理健康。根据多项研究的估计，全球PPD的发病率在10%至30%之间（Hahn-Holbrook et al., 2017; Liu et al., 2022），而在中国，这一发病率在近年来显著上升，从2012年的9.4%增长至2022年的26.7%（Nisar et al., 2020）。PPD的主要症状包括情绪低落、失去兴趣、易怒、睡眠障碍，严重情况下甚至可能伴有自杀念头（Rado? et al., 2024）。产妇在围产期如果出现抑郁症状，往往伴随着更高的焦虑水平（Layton et al., 2021），与伴侣的关系也可能受到影响（Le et al., 2023），同时在母婴关系建立方面表现较差（Zou et al., 2019）。此外，这些产妇的孩子也面临更高的行为和情绪障碍风险，以及长期的心理和发育问题。因此，PPD的预防对于这一高风险人群显得尤为重要。

研究指出，产前抑郁症状是PPD最明确的预测因素之一，多项研究已经证实了这一点（Liu et al., 2022; Yaqoob et al., 2024; Yu et al., 2023）。前瞻性队列数据表明，大约39%的产前抑郁症状产妇在产后会发展为PPD（Underwood et al., 2016），这一现象突显了对高风险人群进行有针对性预防干预的必要性。虽然心理干预可能在预防PPD方面有效，但其实施面临诸多挑战，包括需要专业心理治疗师、治疗时间较长以及患者依从性不一等因素（Massoudi et al., 2023）。这些挑战在医疗资源有限的环境中尤为突出。同时，围绕产后妇女的心理健康问题还存在一定的社会偏见（Daehn et al., 2022），这进一步限制了干预措施的普及和应用。

在药物干预方面，曲马多（Tramadol）作为一种具有双重作用的镇痛药，已被证明可能在减少高风险产妇的PPD发病率方面具有潜力。其作用机制可能与阿片类药物的抗抑郁活性以及μ受体依赖的镇痛作用有关（Wu et al., 2021）。然而，这些方法也有其局限性。尽管曲马多在药物治疗上有一定优势，但其临床应用仍需谨慎考虑潜在的不良反应，尤其是在产后妇女中，可能更容易出现恶心和头晕等副作用（Vazzana et al., 2015）。

近年来，研究开始关注在围手术期使用低剂量艾司氯胺酮（Esketamine）对PPD的预防作用。艾司氯胺酮是氯胺酮（Ketamine）的S异构体，相较于其R异构体，具有更高的N-甲基-D-天门冬氨酸受体（NMDAR）亲和力（Hashimoto, 2019）。这两种化合物都具有快速起效的抗抑郁作用，通常在药物输注后2至4小时内即可观察到临床改善（Boudieu et al., 2023; Kim et al., 2024）。其作用机制可能与增强突触可塑性有关，这种增强可能通过脑源性神经营养因子（BDNF）的上调实现，尽管其具体神经生物学途径仍需进一步阐明（Pardossi et al., 2024; Wen et al., 2024）。

2019年，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了艾司氯胺酮鼻喷剂用于治疗难治性抑郁症（McIntyre et al., 2021）。随后，该药物在多个国家获得临床应用许可（Daly et al., 2019; Popova et al., 2019; Reif et al., 2023）。近期研究提示，围手术期给予低剂量艾司氯胺酮可能有助于缓解抑郁症状并降低PPD的发病率（Han et al., 2022; Li et al., 2024; Ling et al., 2023; Ren et al., 2025a; Wang et al., 2023; Wang et al., 2024b; Yang et al., 2023）。然而，目前针对剖宫产手术患者的研究仍然有限，因此有必要进一步探讨艾司氯胺酮在这一特定人群中的应用效果。

本研究是一项前瞻性、双盲、随机对照试验（RCT），在中国无锡市的两个医疗机构——无锡市锡山人民医院和无锡市妇幼保健医院中进行，时间跨度为2023年10月至2024年6月。研究方案得到了锡山人民医院独立临床研究伦理委员会的批准（批准号：LLS2023ky015），并在国家临床试验注册平台进行了登记（ChiCTR2300077191）。所有参与者在入组前均签署了知情同意书。在研究过程中，共有1,540名孕妇接受了筛选，其中174名符合纳入标准的产妇被纳入研究，并按照1:1的比例随机分配至艾司氯胺酮组（n=87）或安慰剂组（n=87）。所有纳入研究的产妇均接受了研究药物的输注。在产后随访期间，有两名艾司氯胺酮组的参与者退出研究或失访，有三名安慰剂组的参与者同样退出或失访，因此最终共有169名参与者完成了研究。

研究结果显示，艾司 Chloramine酮组的产妇中，有18.8%（n=85）出现了PPD，而安慰剂组的产妇中有39.3%（n=84）出现了PPD（比值比，0.36 [95% CI, 0.18–0.72]; P=0.004）。在术后3天内，可以观察到艾司氯胺酮组的产妇在PPD和PPA（产后焦虑）风险方面有所降低。此外，艾司氯胺酮组的产妇在术后早期的镇痛效果更佳，表现为更低的疼痛评分和更少的苏芬太尼使用。研究还发现，艾司氯胺酮组的产妇在术后睡眠时间更长。然而，艾司氯胺酮组的产妇在术中和术后均出现了更高的头晕发生率。

综上所述，本研究结果表明，围手术期使用艾司氯胺酮可以显著降低具有产前抑郁症状的剖宫产产妇的PPD发病率，同时在术后早期对焦虑和疼痛控制具有积极作用。尽管存在短暂的头晕不良反应，但艾司氯胺酮并未增加精神类不良反应的风险。因此，艾司氯胺酮可能成为一种有效的干预手段，特别是在高风险产妇的PPD预防中。

从研究设计的角度来看，本研究采用双盲、随机对照试验方法，确保了结果的科学性和可靠性。研究在两个不同的医疗机构中进行，有助于提高样本的代表性。所有参与者均接受了相同的术中和术后处理，包括术后患者自控静脉镇痛（PCIA）方案，该方案在两组中均包含100 μg苏芬太尼，而艾司氯胺酮组在此基础上额外添加了1.25 mg/kg艾司氯胺酮。这种设计有助于比较不同干预措施对术后疼痛和PPD的影响。

在研究过程中，研究人员关注了多个关键指标，包括PPD的发病率、PPA的风险、术后疼痛、阿片类药物的使用量、术后睡眠时间和不良反应的发生情况。这些指标的综合分析有助于全面评估艾司氯胺酮的治疗效果和安全性。研究结果显示，艾司氯胺酮组的产妇在PPD发病率方面明显低于安慰剂组，这一发现具有重要的临床意义。同时，艾司氯胺酮组的产妇在术后早期表现出更低的PPA风险，这可能与药物的快速起效和对情绪调节的积极影响有关。

此外，研究还发现，艾司氯胺酮组的产妇在术后疼痛控制方面更优，表现为更低的疼痛评分和更少的苏芬太尼使用。这表明艾司氯胺酮可能具有更强的镇痛效果，有助于减少阿片类药物的使用，从而降低相关副作用的风险。同时，术后睡眠时间的延长可能与药物对神经系统的影响有关，进一步支持了艾司氯胺酮在改善产妇心理状态方面的积极作用。

然而，研究也发现，艾司氯胺酮组的产妇在术中和术后均出现了更高的头晕发生率。尽管这一不良反应是暂时的，但其发生频率仍需引起关注。研究人员指出，这种头晕可能是由于药物对中枢神经系统的影响，但并未观察到其他精神类不良反应的增加。因此，艾司氯胺酮在术后早期可能对产妇的心理状态产生积极影响，但其安全性仍需在临床应用中进一步评估。

研究的结论强调了艾司氯胺酮在预防PPD方面的潜力，特别是在高风险产妇中。尽管存在一定的不良反应，但其整体安全性较好，且在改善产妇心理状态和术后恢复方面具有显著优势。因此，艾司氯胺酮可能成为一种新的干预手段，为产后抑郁症的预防提供有效的支持。

本研究的意义在于，它填补了当前针对剖宫产手术患者的研究空白，为临床实践提供了新的方向。通过比较艾司氯胺酮与安慰剂的治疗效果，研究为围手术期干预措施的选择提供了依据。此外，研究还关注了术后疼痛和睡眠质量的改善，这有助于提高产妇的整体恢复和生活质量。因此，艾司氯胺酮可能在多个方面对产妇的术后恢复和心理健康产生积极影响。

研究还提到，尽管心理干预在预防PPD方面具有一定的效果，但在实际应用中面临诸多挑战。这些挑战包括对专业心理治疗师的需求、治疗时间较长以及患者依从性不一等因素。这些问题在医疗资源有限的环境中尤为突出，因此需要探索更简便、高效的干预手段。艾司氯胺酮作为一种药物干预手段，可能在一定程度上克服这些挑战，特别是在快速起效和减少阿片类药物使用方面具有优势。

此外，研究还指出，围手术期使用艾司氯胺酮的潜在机制可能与神经生物学过程有关。艾司氯胺酮作为一种非竞争性NMDAR拮抗剂，可能通过影响神经递质的平衡和突触可塑性来改善产妇的心理状态。这一机制的探索有助于进一步理解艾司氯胺酮在预防PPD中的作用，并为未来的临床研究提供理论支持。

本研究的局限性在于，样本量相对较小，且研究仅在中国的两个医疗机构中进行，这可能影响结果的普遍性。此外，研究的随访时间较短，仅持续至术后6周，因此无法全面评估艾司氯胺酮对产妇长期心理状态的影响。未来的研究需要扩大样本量，并在更多地区和医疗机构中进行，以提高结果的代表性。同时，需要延长随访时间，以评估药物的长期效果和安全性。

综上所述，本研究为围手术期使用艾司氯胺酮预防PPD提供了重要的证据支持。研究结果表明，艾司氯胺酮在降低PPD发病率、改善术后疼痛和睡眠质量方面具有显著优势，同时在术后早期对焦虑和抑郁症状的控制也有积极作用。尽管存在一定的不良反应，但其整体安全性较好，且在改善产妇心理状态方面具有重要的临床意义。因此，艾司氯胺酮可能成为一种有效的干预手段，为产后抑郁症的预防提供新的支持。