综述：重度抑郁障碍的神经生物学：来自蛋白质组学的最新进展与展望

《Progress in Neurobiology》：The neurobiology of MAJOR depressiVE DISORDER: updates and perspectives from proteomics

抑郁症的分子机制研究：通过蛋白质组学分析动物模型和患者样本，揭示神经递质（如谷氨酸、GABA）网络、信号通路及代谢异常在抑郁症发生中的作用，为开发个性化诊断和治疗策略提供新依据。

　　

Vittoria Spero|Sabrina D’Amelio|Sonia Eligini|Raffaella Molteni|Cristina Banfi|Maria Grazia Cattaneo

米兰大学医学生物技术和转化医学系（BIOMETRA），意大利米兰

摘要

重度抑郁症（MDD）是一种广泛存在且具有致残性的疾病，其病因和病理生理机制尚未完全明了。此外，MDD的药物治疗存在诸多挑战，包括治疗效果延迟、对所谓“残留症状”无效以及高比例的患者对治疗无反应。因此，识别与MDD病理生理相关的关键分子系统和机制对于改进诊断工具和开发更有效的药物策略至关重要。在这一背景下，蛋白质组学是一种能够同时识别和定量生物样本中大量蛋白质的高效工具。本文将描述并讨论基于压力的MDD实验模型以及人类大脑和体液（例如脑脊液和血浆）中的蛋白质组学数据，旨在阐明这种精神疾病的神经生物学基础。这些发现将有助于全面了解参与MDD的生物系统，为个性化诊断和治疗策略提供新的见解。

引言

重度抑郁症（MDD）影响全球约3亿人，成人患病率估计为5.0%，60岁以上人群的患病率为5.7%（Vos等人，2020年）。抑郁症也是青少年疾病和残疾的主要原因之一，美国13至18岁青少年中MDD的终生患病率约为11.0%（Miller和Campo，2021年）。此外，2020年SARS-COV-2病毒的爆发对公众心理健康产生了重大影响，全球焦虑和抑郁的患病率增加了约25%（COVID-19精神障碍协作组，2021年）。

MDD的症状包括情绪低落、对活动失去兴趣、认知功能受损以及睡眠或食欲等植物性表现的变化。这些症状会持续存在或反复出现，严重影响个体的日常活动能力，尤其是工作能力。这导致MDD成为所有精神疾病中负担最重的疾病之一（Vos等人，2020年）。MDD还占自杀案例的87%（Nordentoft等人，2011年）。MDD患者中自杀意念和自杀尝试的患病率分别为53.1%和31%（Dong等人，2019年）。值得注意的是，女性患MDD的比例高于男性，全球患病率分别为3.0%和1.8%（Vos等人，2020年）。多种生物学、情感、认知和社会文化因素被认为增加了女性的脆弱性（Bangasser和Cuarenta，2021年）。抑郁症也是许多慢性疾病（包括肿瘤、代谢、炎症和心血管疾病）最常见的共病之一（Gold等人，2020年）。

抗抑郁药是MDD的主要治疗方法。然而，超过一半的患者对一线抗抑郁药没有反应，许多患者在尝试两种或更多种适当剂量和疗程的药物后仍未达到缓解甚至没有反应，这种情况被称为“难治性抑郁症”（TRD）（Akil等人，2018年）。TRD患者对社会和医疗系统造成了重大的致命和非致命负担，表现为过早死亡和医疗资源的过度消耗（Chan等人，2022年）。因此，深入理解MDD的分子途径和机制至关重要，特别是为了预测哪些患者会对治疗产生反应，并有效管理这种复杂的疾病。

章节摘录

MDD的病因病理

精神疾病以及神经系统和神经退行性疾病是由遗传、环境和生活方式因素在疾病发生和发展过程中共同作用的结果。然而，多种因素阻碍了对这些多因素疾病根本原因和机制的研究。首先，人类大脑的复杂性和不可侵犯性使得了解其基本过程变得困难。此外，

用于研究MDD的压力相关动物模型

由于相关表型和共病的异质性和重叠性、缺乏明确的鉴别诊断标准以及许多症状的主观性，模拟人类精神疾病是一个重大挑战。尽管如此，我们对MDD发病机制的许多认识来源于为研究目的设计的啮齿动物模型。

蛋白质组学研究方法

1999年，蛋白质组学与神经科学相结合，研究人员从新生大鼠大脑中鉴定了210种不同的蛋白质（Fountoulakis等人，1999年）。2009年，“神经蛋白质组学”一词被提出（Bayés和Grant，2009年），在过去20年中，蛋白质组学和其他组学技术越来越多地应用于神经科学领域，以研究复杂的多因素脑部相关病理（Villa和Yoon，2021年）。

利用蛋白质组学研究临床前模型中的MDD神经生物学

大多数与MDD相关的蛋白质组学数据来自使用CMS/CUMS抑郁模型的研究（表1、表2）。这些数据涵盖了多种啮齿动物，包括Wistar大鼠和Sprague-Dawley大鼠（表1）以及C57BL/6J小鼠（表2）。在CMS/CUMS模型中，发现了在快感缺失动物与对照组动物之间差异表达的蛋白质，或者与易受压力影响（脆弱）和不易受压力影响（有韧性）的动物相关的蛋白质。

利用蛋白质组学研究患者的MDD神经生物学

通过死后脑分析，蛋白质组学技术被用来描绘抑郁症患者的蛋白质谱型（表4）。这种方法揭示了主要参与神经递质、突触活动和能量代谢的失调蛋白质，这些在临床前模型中也有观察到。不同蛋白质的表达变化涉及细胞生长、信号传导、细胞运输和代谢等方面。

结论与展望

在与压力相关的MDD啮齿动物模型中，与突触和/或与突触可塑性和神经传递相关的通路相关的蛋白质表达改变是一个常见现象（图2A和图3）。谷氨酸和GABA网络在神经递质中表现出最显著的失调，这与它们在MDD发病机制中的作用一致（图2A和图3）。此外，参与信号通路、细胞代谢的蛋白质也存在差异。

未引用的参考文献

(Zhang等人，2021)

CRediT作者贡献声明

Sonia Eligini：撰写——审稿与编辑。Sabrina D’Amelio：撰写——审稿与编辑。Cristina Banfi：撰写——审稿与编辑、初稿撰写、概念构思。Raffaella Molteni：撰写——审稿与编辑、初稿撰写、概念构思。Vittoria Spero：撰写——审稿与编辑。Maria Grazia Cattaneo：撰写——审稿与编辑、初稿撰写、资金获取、概念构思。

利益冲突声明

作者声明没有利益冲突。

致谢

本研究部分由米兰大学医学生物技术和转化医学系（BIOMETRA）资助（项目编号PSR2021_CATTANEO_LINEA_C和PSR2022_DIP_003CATTANEO）。S. D’A.是米兰大学实验医学博士项目的博士生。该研究还得到了2023-2027年卓越部门“SCALE UP”项目的支持，该项目由意大利大学和研究部（MUR）及医学生物技术系资助。