血管活性肠肽对成年雌性大鼠三叉神经节中分离出的髓鞘型Ah型神经元中雌性特异性亚群神经兴奋性的影响

《Neuropeptides》：Effects of vasoactive intestinal peptide on neuroexcitability of female-specific subpopulation of myelinated Ah-type neurons isolated from trigeminal ganglia of adult female rats

VIP通过VPAC1受体增强女性大鼠三叉神经节Ah型神经元神经兴奋性，影响AP时程及慢后去极化，并抑制基础神经兴奋性。研究为偏头痛发病机制提供新证据。

　　

冯艳|潘忠轩|谭丽丽|方珞|丁海英

中国科学院杭州医学研究所（HIM）附属浙江癌症医院，中国杭州310022

摘要

偏头痛仍然是一个主要影响女性的健康问题，其病理生理机制复杂且存在争议。血管活性肠肽（VIP）被认为是与三叉神经血管系统相关的一个潜在因素。本研究从成年雌性大鼠中分离出三叉神经节（TG）神经元，并使用全细胞贴片钳技术记录了经VIP处理前后的动作电位（AP），同时观察了是否存在阻断剂的影响。结果显示，100 nM的VIP显著增加了这些Ah型TG神经元的放电频率，使AP幅度显著减小，下降相速度的导数增加，以及后超极化（AHP）加深；这些变化可以通过伊贝里毒素（Iberiotoxin）逆转，但AHP的变化则被阿帕明（Apamin）消除。值得注意的是，VIP介导的AP放电频率增加和复极化波形特征的变化可被PG97–269完全阻断，而PG-99-465则无效。有趣的是，单独使用PG97–269也能在对照组中显著降低Ah型TG神经元的放电频率。综合这些数据，我们得出结论：VIP通过激活VPAC1受体上调了雌性特异性的Ah型神经元的兴奋性，这一过程可能在基础神经兴奋性的发展中起次要作用，该研究为偏头痛的病因学提供了宝贵的见解。

引言

偏头痛是全球、地区和国家的公共卫生问题，对社会和经济造成重大负面影响。在女性中，偏头痛的发病高峰年龄为20-24岁，而在男性中为15-19岁。根据美国的一项邮寄调查（Abdul Nabi等人，2025年；Peles等人，2025年；Stewart等人，2008年；Trovao Diniz等人，2025年；Waliszewska-Prosol等人，2025年），女性偏头痛的累积发病率高达43%，而男性为10%。从1990年到2021年，亚洲地区的偏头痛发病率呈上升趋势（Qin等人，2025年），并且预计在中国育龄女性中这一趋势将持续到2030年（Fan等人，2023年）。因此，偏头痛是导致残疾的重要原因，亟需有效的干预措施。然而，偏头痛的病因非常复杂，涉及多种因素，其中包括具有血管扩张特性的多肽类物质，如血管活性肠肽（VIP）、降钙素基因相关肽（CGRP）、胆囊收缩素（CCK）、胃泌素、前列腺素E2（PGE2）等（Gimeno-Ferrer等人，2024年；Kocaturk等人，2024年；Orak等人，2025年；Yao等人，2020年）。越来越多的证据表明，三叉神经血管系统在偏头痛/头痛/痛觉传导中起着重要作用（Egodage等人，2025年；Hjelholt等人，2025年），而三叉神经节（TG）神经元被认为是偏头痛病理生理学中的关键因素（Dussol等人，2025年；Hougaard等人，2025年）。此外，研究人员对结状神经节（NG）内脏感觉传入纤维中的雌性特异性髓鞘化Ah型神经元进行了广泛研究（Cui等人，2024年；Feng等人，2024年；Li等人，2008年；Li和Schild，2007年；Ren等人，2024年；Wu等人，2022年），这些神经元可能与内脏/压力反射障碍（如肠易激综合症（Caceres Lessa等人，2025年）/高血压（Zhang等人，2025年）以及三叉神经传入系统/偏头痛（Liu和Duan，2016年；Liu等人，2014年）的性别差异密切相关。本研究旨在利用全细胞贴片钳技术测试血管活性肠肽（VIP）对成年雌性大鼠中分离出的Ah型TG神经元兴奋性的影响。主要研究发现，VIP通过其I型受体VPAC1与Ca²⁺激活的K⁺通道结合，显著增强了神经兴奋性，从而调节动作电位持续时间（APD₅₀）和慢速后超极化（s-AHP）。此外，Ah型TG神经元的基线兴奋性（通过重复放电频率衡量）也有所降低。这些观察结果表明，VIP不仅在基础状态下的神经兴奋性中起重要作用，也在药物介导的兴奋性调节中发挥作用，为偏头痛的神经科学和病理生理学研究提供了新的宝贵信息。

实验方法

动物

实验所用成年雌性Sprague Dawley大鼠（体重180–200克，共24只）购自哈尔滨医科大学第二附属医院实验动物中心（SCXK (Hei) 2019–001，二级实验动物）。大鼠饲养在无病原体的环境中，每笼最多容纳4只，温度保持在23–25°C，提供充足的啮齿动物饲料和水，光照周期为12小时明暗交替。所有涉及动物的实验方案均获得了哈尔滨医科大学动物护理和使用委员会的批准。

VIP对成年雌性大鼠分离出的Ah型三叉神经节（TG）神经元兴奋性的影响

VIP是否真的参与了偏头痛的发生仍存在争议，相关证据尚不充分（Gazerani和Cairns，2013年；Nicolodi和Del Bianco，1990年；Pellesi等人，2021年）。本研究通过全细胞电流钳技术，在雌性特异性神经元亚群中检测并量化了VIP引起的神经兴奋性变化。

讨论

鉴于偏头痛的全球普遍性和临床重要性，学术界对其病理生理机制及性别差异的关注度显著增加，相关文献也越来越多。然而，关于三叉神经节神经元神经解剖学基础差异的研究仍不够充分。

作者贡献声明

冯艳：方法学设计、初稿撰写。潘忠轩：方法学设计。谭丽丽：项目管理、初稿撰写。方珞：项目管理、初稿撰写。丁海英：项目管理、初稿撰写。

资助

本研究得到了浙江省自然科学基金（LQ24H160035）和浙江省医学科技项目（2024KY857）的支持。

利益冲突声明

无。