伊朗Charcot-Marie-Tooth 2T患者群体的临床和分子特征，以及全外显子测序在识别共存遗传性疾病中的诊断重要性

《Neuromuscular Disorders》：Clinical and molecular spectrum of an Iranian Charcot-Marie-Tooth 2T cohort, and the diagnostic importance of Whole Exome Sequencing in identifying co-occurrence inherited disorders

轴索性周围神经病CMT2T在伊朗11个无关家庭的15例患者中发现，通过全外显子测序和Sanger测序鉴定出MME基因6个突变（4个新发），其中c.499T>A和c.1861T>C在7个家庭中高发，提示可能为共同起源突变。另有患者DNA2基因复合突变，肌肉活检显示神经原性及 rimmed vacuole肌病改变。

　　这项研究聚焦于一种名为“迟发性轴索型Charcot-Marie-Tooth病2T型”（CMT2T）的遗传性周围神经病变。CMT2T是由膜金属内肽酶（MME）基因突变所引起的，这种基因与神经系统的功能密切相关，且在不同人群中表现出遗传模式的多样性。研究团队通过基因检测技术，对11个来自伊朗的非近亲家庭中的15名患者进行了深入分析，揭示了CMT2T在临床表现和遗传特征上的复杂性。这些患者均表现出与成人发病相关的轴索型神经病变，且其症状的出现与遗传背景密切相关。

CMT2T属于一种罕见的遗传病，但其在伊朗人群中的发生率却相对较高。这可能与当地较高的近亲结婚率有关，因为近亲婚配通常会增加隐性遗传病的发病率。在这些家庭中，研究人员发现有13名患者携带的是常染色体隐性（AR）形式的MME基因突变，而另外2名患者则表现出常染色体显性（AD）的特征。这种遗传模式的差异提示了MME基因突变在不同个体之间可能产生不同的表现形式，甚至在同一家族的不同成员之间也可能存在差异。

研究团队采用全外显子组测序（WES）技术来识别这些患者的基因变异，并通过Sanger测序进行验证。通过这种方法，他们发现了六个不同的MME基因变异，其中四个是首次在文献中报道的。这不仅扩展了MME基因突变的遗传谱系，也说明了CMT2T的临床和遗传多样性。值得注意的是，c.499T>A和c.1861T>C这两个已知的MME基因变异在七个家庭中被检测到，这表明它们可能是伊朗人群中CMT2T的“奠基突变”（founder mutations）。奠基突变是指在某一特定人群中广泛传播的特定基因变异，通常与该地区的遗传结构和婚配模式有关。

在这些患者中，有一个特别的案例值得注意。该患者不仅携带了MME基因的变异，还在DNA2基因中检测到了一个可能具有致病性的变异。DNA2基因与神经退行性疾病相关，这种双重基因变异的存在可能进一步加剧了神经病变的进程。此外，患者的肌肉活检结果显示了混合的神经源性和边缘空泡肌病样改变，这表明该患者的病变不仅限于神经系统，还可能涉及肌肉组织。这种多系统受累的现象提示我们，CMT2T可能不仅仅是单一的神经病变，而是与多种生物学过程相互关联的复杂疾病。

从遗传学角度来看，MME基因突变导致的CMT2T可能与神经系统的发育和维持有关。MME蛋白是一种锌依赖性的膜金属肽酶，主要分布在包括周围神经系统和中枢神经系统在内的多种组织中。它在分解多种肽激素方面发挥着重要作用，例如胰高血糖素、内啡肽、神经肽和缓激肽。此外，MME蛋白还参与了β-淀粉样蛋白（Aβ）的降解，这是阿尔茨海默病中的一种关键病理特征。因此，MME蛋白的功能障碍可能不仅影响神经系统的正常运作，还可能对其他系统产生连锁反应。

在研究中，患者的主要临床特征包括四肢远端肌肉萎缩、腱反射减弱或消失、足部畸形如高弓足，以及远端感觉功能减退。然而，值得注意的是，这些症状在不同患者之间表现出显著的差异，即使在同一家庭中，不同的成员也可能表现出不同的症状严重程度和发病年龄。这种临床异质性可能是由于MME基因突变的不同类型、患者基因型的多样性，以及可能存在的其他基因或环境因素的相互作用所导致的。

研究还强调了全外显子组测序在诊断CMT2T中的重要性。由于CMT2T的遗传模式复杂，且症状表现多样，传统的单一基因检测方法可能无法准确识别所有患者。而全外显子组测序能够同时检测多个基因，从而提高了诊断的准确性和效率。此外，该技术还可以发现与CMT2T共存的其他遗传性疾病，如上述案例中提到的DNA2基因变异。这种“共存变异”现象进一步说明了遗传疾病的复杂性，以及基因组学在临床诊断中的价值。

在伊朗人群中，MME基因突变的高发率可能与该地区较高的近亲结婚率有关。近亲结婚会增加隐性遗传病的携带者相遇的概率，从而导致某些基因变异在特定人群中更加普遍。因此，MME基因突变在伊朗人群中可能是一个相对常见的遗传病原因，尤其是在那些有家族史的患者中。然而，尽管MME基因突变在伊朗人群中较为常见，它仍然不是CMT的四个主要致病基因之一。这四个主要基因包括PMP22、GJB1、MFN2和MPZ，它们在CMT病例中的突变率超过90%。因此，MME基因突变在CMT中的比例相对较低，但其在伊朗人群中的高发率提示我们，它可能是该地区CMT的一个重要致病因素。

研究团队在分析这些患者时发现，其中大多数（14/15）的父母是近亲或来自同一村庄，这进一步支持了近亲结婚在CMT2T发病中的作用。此外，8个家庭中有正向的家族史，这表明CMT2T在伊朗人群中可能具有一定的家族聚集性。这种家族聚集性不仅反映了遗传因素的重要性，也提示了环境因素或生活方式可能在某些情况下对疾病的表达产生影响。

从病理学角度来看，患者的肌肉活检结果显示了神经源性和边缘空泡肌病样的改变。这种病理特征表明，CMT2T不仅影响神经系统的功能，还可能对肌肉组织产生损害。这可能是由于MME蛋白在神经和肌肉组织中的共同作用，或者是由于突变导致的神经功能障碍间接影响了肌肉的代谢和结构。因此，CMT2T的诊断和治疗可能需要考虑神经和肌肉系统的双重影响。

在遗传学研究方面，这项研究为MME基因突变的临床表现和遗传模式提供了新的数据。通过全外显子组测序和Sanger测序的结合，研究人员能够更准确地识别出患者中的基因变异，并进一步验证其致病性。这种方法的使用不仅提高了研究的可靠性，也为临床诊断提供了新的思路。此外，研究中发现的新型变异可能为未来的基因治疗和药物研发提供新的靶点。

综上所述，这项研究揭示了CMT2T在伊朗人群中的遗传和临床特征，强调了该疾病的复杂性和多样性。通过深入分析患者的基因变异和临床表现，研究人员不仅扩展了MME基因突变的遗传谱系，还提出了该疾病可能与多种生物学过程相互关联的假设。此外，研究还强调了全外显子组测序在诊断CMT2T中的关键作用，为未来的临床实践和遗传研究提供了重要的参考价值。