基于神经解剖学维度揭示重度抑郁症异质性：与认知、不良生活事件、自伤、代谢组学和遗传学的关联

《Communications Medicine》：Neuroanatomical dimensions in major depression linked to cognition, adverse life events, self-harm, metabolomics and genetics

本研究针对重度抑郁症（MDD）的临床异质性问题，研究人员利用半监督机器学习算法HYDRA对脑结构MRI数据进行分析，在COORDINATE-MDD联盟的未用药患者中识别出两个神经解剖学维度（D1和D2），并在UK Biobank（UKB）队列中进行外部验证。结果显示，D2维度表现为广泛的灰质（GM）和白质（WM）体积减少，且与认知功能受损、不良生活事件（包括童年创伤）、自伤和自杀企图增加、促动脉粥样硬化脂质谱以及神经退行性性状的遗传信号相关，而D1维度则表现为相对保留的脑结构和较健康的临床特征。该研究为MDD的生物学分型提供了重要证据，有助于推动精准治疗策略的发展。

　　

重度抑郁症（Major Depressive Disorder, MDD）是全球范围内导致残疾的主要原因之一，但其诊断目前仍完全依赖于临床症状评估。这种异质性疾病在临床表现、治疗反应和长期结局方面存在显著差异，然而在个体水平上缺乏可靠的治疗反应预测指标。更复杂的是，MDD目前被定义为一种“障碍”（disorder）而非“疾病”（disease），这意味着其缺乏明确的神经病理机制。研究表明，MDD可能涉及多种部分重叠的神经生物学机制，包括下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴慢性过度活化、单胺能神经支配异常、神经炎症以及谷氨酸能-神经营养信号缺陷等。这些机制相互作用，产生了MDD中观察到的异质性临床和神经解剖学特征。

尽管已有大量神经生物学标记物被报道，但尚未有任何标记物达到临床诊断所需的准确性和可重复性。随着人工智能技术在神经影像数据分析中的应用，研究人员开始能够从个体水平识别MDD，并在包含数百名参与者的大样本中进一步区分MDD内的亚型。然而，治疗（包括药物、心理治疗和神经调节）会改变MDD患者的大脑区域结构和活动，且脑区活动会随着抑郁状态（如从当前发作到缓解）的变化而变化。

在COORDINATE-MDD联盟中，研究人员正在深入探讨首次发作和复发性MDD在未用药个体中的神经模式。基于结构MRI数据，他们发现了两个与抗抑郁药物治疗反应不同的维度。维度1（D1）表现为相对保留的灰质（GM）和白质（WM）体积，并对选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）类抗抑郁药（而非安慰剂）表现出积极的临床反应。相比之下，维度2（D2）则表现为GM和WM体积减少，并且对SSRI和安慰剂的临床反应均有限。

为了验证这些神经解剖学维度在更广泛人群中的普适性，并深入探索其与认知、临床症状、代谢及遗传等多领域的关联，由Wenyi Xiao、Rachel D. Woodham、Yuhan Cui等领衔的大型国际研究团队，在《Communications Medicine》上发表了他们的最新研究成果。该研究将预先训练的HYDRA模型应用于英国生物样本库（UK Biobank, UKB）的大规模人群队列，进行了基于人群的样本外验证，系统描绘了这两个维度的多维特征谱。

本研究主要运用了几项关键技术方法。研究核心是采用半监督机器学习算法——通过判别分析揭示异质性（HYDRA），该算法能识别临床人群中的异质性，构建一个由k个支持向量机（SVM）超平面组成的凸多面体。研究者利用来自COORDINATE-MDD联盟（包含未用药且处于当前抑郁发作期的MDD患者及健康对照）的结构MRI数据训练HYDRA模型，确定最佳维度数k=2。脑结构体积特征通过多图谱分割（MUSE）流程从T1加权MRI数据中提取。随后，将训练好的HYDRA模型直接应用于UK Biobank（UKB）这个大规模独立人群队列（n=37,235）以及其中当前有抑郁症状的亚组（n=1,455）进行样本外验证，计算每位参与者的维度表达分数并确定其维度归属。此外，研究还进行了全基因组关联分析（GWAS）、多基因风险评分（PRS）计算、基因集富集分析，并利用研究领域标准（RDoC）框架在COORDINATE-MDD样本中分析了维度间的症状维度差异。

神经解剖学维度在UK Biobank人群中的验证

在UKB总人群（n=37,235）中，外部验证成功识别出D1（n=6,931）、D2（n=10,262）、兼具D1和D2特征（n=2,931）、两者皆非（n=12,009）以及处于边缘区域（n=7,102）的个体。脑体积测量显示，D1组的总体积最大，其次是兼具组、两者皆非组，D2组的体积最小。对脑区体积的详细分析表明，对D1贡献最大的脑区主要涉及多模态和视觉空间关联的大型皮质和小脑区域，如额叶白质、后扣带回、楔前叶、顶上小叶、颞上回和颞中回以及小脑。而对D2贡献最大的脑区则更多集中在边缘系统-皮层下区域，包括前扣带回、眶额皮层、岛叶、杏仁核、海马、基底节和丘脑。在UKB当前抑郁发作（MDE）亚组（n=1,454）中也观察到了类似的维度分布模式。

认知功能差异

在UKB总人群中，与D1相比，D2在所有认知功能测量中均表现出显著受损：包括流体智力（β=-0.26）、执行功能（连线测试A和B耗时更长）、工作记忆（倒背数字跨度，β=-0.18）、处理速度（符号数字替代测试，β=-0.14）、非语言推理（矩阵模式完成，β=-0.25）和言语记忆（配对联想学习，β=-0.058）。在UKB MDE亚组中，D2同样在流体智力、工作记忆、处理速度和非语言推理方面表现出显著受损，在连线测试上也显示出受损趋势。这表明D2维度所伴随的广泛认知缺陷在一般人群和当前抑郁个体中均稳定存在。

抑郁、焦虑症状及神经质相关特质

在UKB总人群中，D2参与者更频繁地报告“持续对正常活动失去兴趣”、“持续感到悲伤或抑郁”、“在抑郁最严重时期有死亡念头”以及“近期食欲差或暴食”。在焦虑症状方面，D2个体更可能报告“近期无法停止或控制担忧”。在神经质相关特质方面，D2个体更易报告“感到紧张/高度紧张”、“神经紧张感”和“饱受神经折磨”。在UKB MDE亚组中，D2参与者更频繁地报告“在抑郁最严重时期有死亡念头”、“近期动作/言语速度或量发生变化”以及“罪恶感”。

自伤自杀与不良生活事件

在UKB总人群中，D2个体有自杀未遂史（55.20%）和自伤史（4.61%）的比例显著高于D1（分别为43.23%和3.80%）。在不良生活事件方面，D2个体在成年期“遭受伴侣或前伴侣身体暴力”、“被伴侣或前伴侣阻止见朋友或家人”，以及在童年期“被家庭成员身体虐待”、“感觉被家庭成员憎恨”的报告率均显著高于D1。在UKB MDE亚组中，D2个体在成年期伴侣暴力、被限制社交、非自愿性行为，以及童年期身体虐待和感觉被憎恨等方面的报告率也显著更高，且效应量更大。

代谢组学与身体指标

在UKB总人群中，68项代谢物中有39项在D1和D2间存在显著差异。D1显示出更高水平的中密度脂蛋白（IDL）颗粒、大至极大型高密度脂蛋白（HDL）颗粒、用力呼气量、平均细胞体积以及多不饱和脂肪酸（如ω-6脂肪酸、亚油酸）占总脂肪酸的比例。相反，D2则显示出更高水平的大至极大型极低密度脂蛋白（VLDL）颗粒、收缩压、糖化血红蛋白（HbA1_c）、白细胞计数、C反应蛋白（CRP）、丙酮酸以及总单不饱和脂肪酸（MUFA）比例。身体成分方面，D2的腿部、臂部和全身脂肪百分比更高，而D1的握力、躯干去脂质量和躯干预测质量更高。在UKB MDE亚组中，也观察到了D1用力呼气量更高，D2臂部脂肪百分比更高，而D1躯干去脂质量和预测质量更高的类似模式。

遗传学架构

GWAS分析确定了7个与D1表达分数显著相关的基因位点和7个与D2表达分数显著相关的基因位点（p<5×10^-8）。其中多个独立显著单核苷酸多态性（SNP）与既往GWAS研究报道的脑体积、皮质折叠、身体成分、精神特质或神经退行性标志物（如阿尔茨海默病相关的配对螺旋丝tau蛋白PHF-tau）存在已知关联。基因集富集分析显示，D1和D2共享与脑形态、帕金森病、皮质表面积、酒精使用障碍、血压等的关联。D1特有富集于MDD对认知行为疗法的反应，而D2则与饮食相关性状相关。多基因风险评分（PRS）分析显示，D1的PRS与大型HDL颗粒、更高的躯干去脂质量和握力正相关；D2的PRS则与小型VLDL颗粒、MUFA正相关，与较低的躯干去脂质量负相关，这与观察到的表型差异一致。

研究领域标准（RDoC）关联

在COORDINATE-MDD联盟的MDD参与者中，基于 clinician-rated量表（MADRS或HAMD）项目分析的RDoC维度显示，D1在核心抑郁（Core Depression）领域得分显著高于D2，而D2在感觉运动系统（Sensorimotor Systems）领域得分显著高于D1，负价系统（Negative Valence Systems）也呈现D2高于D1的趋势。

敏感性分析

在UKB中与COORDINATE-MDD样本年龄重叠的亚组（如45-55岁、56-65岁）中进行敏感性分析，结果与主分析一致，表明研究发现具有跨年龄组的稳健性。此外，在调整体重指数（BMI）后，主要发现仍未改变，提示D2的独特特征不能完全由BMI解释。

本研究通过在大规模人群队列中的外部验证，证实了在未用药MDD患者中发现的两种神经解剖学维度（D1和D2）具有普遍意义。D2维度表现为广泛的脑结构体积减少，并与认知功能受损、不良生活事件（尤其是童年创伤）暴露增加、自伤和自杀风险升高、促动脉粥样硬化的代谢特征（如VLDL升高、HDL降低、炎症标志物升高、体脂增加）以及神经退行性性状的遗传倾向相关。而D1维度则表现为相对保留的脑结构和更健康的认知、临床及代谢特征。这些模式在一般人群和当前有抑郁症状的个体中均稳定存在。

该研究的重要意义在于，它强有力地表明重度抑郁症并非一个单一的疾病实体，其背后存在具有不同神经生物学机制和治疗反应特征的生物学维度。D2维度所呈现的特征与既往研究中报道的“免疫代谢抑郁”（IMD）表型高度吻合，提示其可能对应着一类具有更高慢性病负担、对传统抗抑郁药（包括安慰剂）反应不佳的MDD亚型。这为理解MDD的异质性提供了坚实的神经生物学基础，揭示了从遗传易感性、早期环境应激（如童年创伤）到脑结构发育异常、认知功能受损、代谢失调和特定临床症状模式的潜在病理生理通路。研究成果提示，基于神经解剖学维度的分型有望成为未来开发精准诊断工具和靶向治疗策略（如针对D2维度的免疫代谢干预）的重要生物标志物，从而推动抑郁症诊疗向个体化、生物学指导的方向迈进。