血液生物标志物与视网膜特征联合临床指标对认知衰退的预测价值研究

《Communications Medicine》：Comparison of the additive value of blood-based and retinal biomarkers to clinical features in predicting cognitive decline

本研究针对认知衰退早期预测工具缺乏的问题，开展了多模态生物标志物预测模型研究。通过整合临床特征、视网膜影像特征和血液生物标志物，构建了四种预测模型。研究发现，血液生物标志物（hs-cTnT、GDF15、ETnM、p-Tau181、NfL）对临床模型具有显著增量预测价值（AUROC从0.691提升至0.748），而视网膜特征的增量价值有限。联合模型（临床+血液+视网膜）预测性能最佳（AUROC=0.752），为认知衰退的早期筛查提供了可行的多模态策略。

　　

随着全球人口老龄化进程加速，痴呆症已成为严重影响老年人健康寿命和医疗成本的重大公共卫生问题。这种神经退行性疾病不仅给患者家庭带来沉重负担，也对医疗系统构成严峻挑战。目前临床上缺乏有效治疗手段，因此开发早期识别高危人群的筛查工具显得尤为重要，这能为早期干预提供宝贵时间窗口。

在认知障碍研究领域，科学家们一直在寻找能够准确预测认知衰退的生物标志物。传统上，脑脊液检测和神经影像学检查是主要手段，但这些方法具有侵入性、成本高昂或需要专业设备等局限性，难以在社区层面大规模推广。近年来，两种相对便捷的检测方式引起了研究人员的高度关注：血液生物标志物和视网膜影像特征。

血液生物标志物作为非侵入性检测平台，能够反映大脑内的病理变化。其中，磷酸化Tau181（p-Tau181）和神经丝轻链（NfL）等与神经退行性变相关的标志物已证实能够预测认知衰退。此外，非Tau、非淀粉样蛋白的生物标志物，如反映炎症、心血管功能障碍和/或内皮损伤的指标，也逐渐展现出预测价值。整合反映痴呆不同病理生理途径的多种生物标志物，可能提供更准确的预测能力。

与此同时，视网膜因其与大脑共享间脑起源和血管同源性，常被视为"大脑之窗"。视网膜眼底影像特征作为一种有前景的易获取平台，可能在认知衰退发病前识别高危人群。多项研究已证实眼底特征（如年龄相关性视网膜病变和常规视网膜血管测量）与横断面认知表现之间存在关联。然而，关于视网膜眼底特征预测认知衰退价值的前瞻性研究结果却存在矛盾。

在这项发表于《Communications Medicine》的研究中，Ming Ann Sim和Yih Chung Tham等研究人员试图评估血液生物标志物和视网膜眼底特征在基本临床特征基础上对预测认知衰退的增量价值。他们提出假设：视网膜和血液生物标志物的组合将为认知衰退提供增量预测效用。

研究团队开展了一项纵向队列研究，纳来自新加坡两家记忆诊所的受试者，随访时间长达5年。所有参与者年龄均≥50岁，具备足够的语言能力完成神经心理学评估。排除标准包括严重精神疾病、物质使用障碍、导致认知障碍的创伤性脑损伤、肿瘤、多发性硬化和癫痫。最终分析纳入了306名受试者，中位年龄71.86±7.91岁，48.4%为男性，其中27.1%认知正常，42.8%为认知障碍无痴呆，30.1%为痴呆。

研究采用了几项关键技术方法：通过弹性网络回归从71个多模态变量中筛选预测因子；使用临床痴呆评定量表框和（CDR-SB）评估认知衰退（定义为从基线增加≥2分）；测量13种血液生物标志物反映不同病理生理途径；分析50个视网膜眼底特征包括血管几何测量；通过脑磁共振成像评估脑小血管病和神经退行性变标志物；采用机器学习方法构建和比较四种预测模型。

研究对象特征

在平均60个月（四分位距48-60个月）的随访期间，104名（33.9%）受试者出现认知衰退或认知状态恶化。与未衰退者相比，这些受试者年龄更大、教育程度更低，糖尿病患病率更高（p<0.05）。基线人口统计学特征按认知诊断分层的结果显示，各组在年龄、教育程度和心血管风险因素分布上存在显著差异。

变量选择与预测模型构建

通过弹性网络回归从71个候选预测变量中筛选出13个变量，包括4个社会人口学变量（年龄、性别、教育程度、糖尿病）、4个视网膜变量（cTORTv：静脉曲张度；AFa：动脉不对称比率；STDWv：静脉宽度标准差；BCa：动脉分支系数）和5个血液生物标志物（hs-cTnT、GDF15、ETnM、p-Tau181和NfL）。

研究人员构建了四种渐进式预测模型：1）临床变量模型；2）临床+视网膜变量模型；3）临床+血液生物标志物模型；4）临床+视网膜+血液生物标志物模型。通过五折交叉验证评估各模型预测认知衰退的性能。

预测模型性能比较

临床模型预测认知衰退的AUROC为0.691（95% CI：0.629-0.754）。在预测模型中，临床+视网膜+血液生物标志物模型的AUROC最高（0.752，95% CI：0.695-0.809），其次是临床+血液生物标志物模型（0.748，95% CI：0.691-0.754）。两种模型的判别性能无显著差异（p=0.786），均较单纯临床模型提供增量预测价值（p=0.001和p=0.016）。临床+视网膜模型（AUROC 0.680，95% CI：0.616-0.743）与临床模型预测性能相似（p=0.486），仍低于临床+视网膜+血液和临床+血液模型（p=0.001和p=0.016）。

多变量逻辑回归模型显示，年龄（调整后优势比[AOR]1.06，95% CI：1.01-1.10，p=0.008）、NfL（AOR 1.74，95% CI：1.15-2.62，p=0.009）和p-Tau181（AOR 1.47，95% CI：1.08-2.02，p=0.015）对认知衰退具有显著预测价值。

生物标志物与神经影像标志物的关联

在225名有神经影像数据的受试者中，研究人员分析了所选视网膜和血液生物标志物与脑小血管病（CSVD）和神经退行性变MRI标志物的横断面关联。结果显示，视网膜和血液生物标志物均与至少一种神经影像标志物（CSVD或神经退行性变）存在显著关联。然而，血液生物标志物与更广泛的脑萎缩标志物相关，而视网膜眼底指数与脑小血管病显示出更强的关联。

研究结论与意义

这项在记忆诊所受试者中进行的5年随访研究表明，血液生物标志物在预测认知衰退方面比视网膜眼底测量提供更大的增量预测价值。多标志物模型（包含4个临床因素、5个循环生物标志物和4个视网膜特征）对5年随访期间的认知衰退具有最高预测判别能力。

研究结果强调了循环生物标志物在预测认知衰退中的临床效用，以及视网膜特征在基本临床特征和循环生物标志物之外缺乏增量风险分层能力。虽然视网膜生物标志物为了解共存神经病理提供了非侵入性窗口，但临床因素和血液生物标志物对认知衰退表现出更强的预测能力。

值得注意的是，循环NfL和p-Tau181是最具预后意义的循环生物标志物，与更广泛的结构性脑变化相关。这些反映脑Tau病理和神经退行性变的循环生物标志物的首要地位，可能归因于它们代表了影响神经元结构和功能的持续病理生物学过程。

与视网膜特征相比，血液生物标志物具有几个显著优势：它们更直接地反映大脑内的病理过程；检测方法更为标准化和可扩展；与神经影像标志物的关联更为广泛。特别是p-Tau181和NfL，作为阿尔茨海默病病理和神经轴突损伤的标志物，显示出强大的预测价值。

然而，研究也指出视网膜特征仍有其价值，特别是与脑小血管病相关的特征，可能为血管性认知障碍提供独特见解。视网膜血管几何特征可能作为微血管疾病终末器官损伤的替代指标，因此在神经退行性变和认知功能障碍的复杂病理生理过程方面可能不具备完全代表性。

这项研究的实际意义在于为认知衰退的风险分层提供了一种相对便捷、可扩展的多模式方法。特别是在神经影像学不易获取的基层医疗环境中，基于临床特征和血液生物标志物的预测模型可能在资源利用和预测能力之间达到理想平衡。

研究的局限性包括使用DSM-IV而非DSM-V标准诊断痴呆、队列中30%的参与者基线时已患有痴呆、视网膜测量的操作者间变异可能性等。未来研究需要在更大队列、更长期随访中验证这些发现，并按潜在认知病因为进行分层分析。

总体而言，这项研究通过综合神经认知评估、眼底特征和多种循环生物标志物，实现了各种预测模型的头对头比较，确定了认知衰退的最佳多系统预测因子组合。研究结果为开发可访问且可扩展的认知衰退筛查策略奠定了基础，将有助于在临床症状明显前识别高危个体，为早期干预创造机会。