综述：超越炎症：为何理解大脑在炎症性关节炎中的作用至关重要

《Arthritis Care & Research》：Beyond Inflammation: Why Understanding the Brain Matters in Inflammatory Arthritis

类风湿关节炎等炎症性关节炎中，神经影像学研究揭示了慢性疼痛不仅源于外周炎症，更与中枢神经系统功能及结构改变相关，如默认模式网络、边缘系统及前额叶皮层的异常连接和灰质体积变化。TNF-α抑制剂可快速缓解中枢疼痛信号，提示外周炎症通过底向上机制影响中枢敏化。临床需整合中枢和周围机制，利用神经影像学进行分层治疗。

　　慢性疼痛在炎症性关节炎中是一个长期存在的挑战，即使在关节炎症得到有效控制的情况下，许多患者仍会经历持续性的疼痛。这种现象表明，疼痛不仅来源于外周炎症，还涉及中枢神经系统（CNS）的异常处理机制。神经影像学技术的发展为理解这些复杂的疼痛机制提供了全新的视角，揭示了大脑结构和功能的变化如何与疼痛、疲劳和情绪症状相关联。这些发现对风湿病学领域具有深远的影响，推动了从单纯治疗炎症到关注中枢神经调节的机制化治疗策略的转变。

### 疼痛的神经机制

疼痛是炎症性关节炎的核心症状之一，尤其是在类风湿性关节炎（RA）、银屑病关节炎（PsA）和轴性脊柱关节炎（axSpA）等疾病中尤为显著。尽管免疫治疗在控制炎症方面取得了显著进展，但很多患者仍然报告疼痛持续存在，这表明疼痛的机制可能不仅限于外周炎症。研究表明，炎症性关节炎患者的疼痛可能涉及“nociplastic”机制，即中枢神经系统对疼痛信号的异常处理，而非由明显的组织损伤或神经病变引起。这种现象与纤维肌痛等慢性疼痛综合征类似，提示疼痛可能是中枢神经系统对持续炎症信号的适应性反应。

功能性磁共振成像（fMRI）技术是研究疼痛相关大脑活动的主要手段。在任务诱发的fMRI研究中，研究人员可以观察到炎症性关节炎患者在疼痛刺激下，大脑中与疼痛处理相关的区域如岛叶、前扣带回皮层（ACC）和丘脑表现出异常的激活模式。此外，静息态fMRI（rs-fMRI）能够揭示大脑不同网络之间的自发连接模式，如默认模式网络（DMN）、感觉网络（SMN）和前额叶-顶叶网络（FPN）。这些网络的异常连接与疼痛、疲劳和情绪症状密切相关，表明中枢神经系统在维持疼痛体验中发挥了关键作用。

除了功能成像，正电子发射断层扫描（PET）和磁共振波谱（MRS）也提供了重要的补充信息。PET能够检测脑区的代谢活动和神经炎症标志物，而MRS则可以测量大脑中的代谢物水平，如胆碱和肌醇，这些物质的变化可能反映了神经活动和胶质细胞反应的异常。结构性MRI则揭示了大脑灰质和白质的体积变化，尤其是在与感觉、认知和情绪处理相关的区域。这些变化可能与长期的炎症信号传导有关，进一步支持了中枢神经系统在慢性疼痛中的作用。

### 炎症与中枢疼痛机制的相互作用

炎症性关节炎中的慢性疼痛不仅仅由外周炎症引起，还可能受到中枢神经系统活动的影响。研究表明，炎症性关节炎患者的疼痛体验可能涉及“自上而下”（top-down）和“自下而上”（bottom-up）两种机制。自下而上的机制指的是外周炎症通过激活感觉通路，如丘脑、岛叶和感觉皮层，向中枢神经系统传递疼痛信号，从而导致疼痛感知的增强。相反，自上而下的机制则与中枢神经系统的异常调节有关，如默认模式网络、感觉网络和边缘系统之间的异常连接，以及下行疼痛调节系统（DPMS）功能的受损。

这些机制在实际临床中表现得尤为明显。例如，某些患者在使用肿瘤坏死因子α（TNF-α）抑制剂后，疼痛迅速缓解，而关节肿胀和炎症指标可能尚未显著改善。这表明，TNF-α抑制剂可能通过影响中枢神经系统中的疼痛处理网络，从而减轻疼痛体验。此外，研究还发现，某些患者对TNF-α抑制剂的反应较差，这可能与他们的中枢神经活动模式有关。例如，使用静息态fMRI评估的数据显示，对TNF-α抑制剂反应不佳的患者，其岛叶和前扣带回皮层之间的连接模式可能与反应良好的患者不同。

### 治疗对中枢疼痛机制的影响

TNF-α抑制剂在炎症性关节炎中的治疗效果不仅体现在外周炎症的控制上，还可能通过影响中枢神经系统中的疼痛处理网络来实现。例如，一些研究发现，TNF-α抑制剂能够迅速减少与疼痛相关的脑区活动，如岛叶、前扣带回皮层和丘脑。这种中枢神经活动的改变往往早于外周炎症指标的改善，表明治疗可能通过调节中枢神经系统来实现疼痛的缓解。

同样，JAK抑制剂（如托法替布、巴瑞替尼和乌帕替尼）也显示出显著的镇痛效果，甚至在某些情况下比TNF-α抑制剂更为有效。临床试验结果表明，这些药物不仅能够控制炎症，还可能通过影响多个炎症信号通路来调节中枢疼痛处理。然而，目前尚缺乏直接的神经影像学证据来支持JAK抑制剂对中枢神经系统的影响，因此需要进一步的研究来验证这一假设。

### 疲劳和情绪障碍的中枢机制

除了疼痛，炎症性关节炎患者还常报告疲劳和情绪障碍，如抑郁和焦虑。这些症状不仅影响生活质量，还可能与中枢神经系统的异常活动有关。例如，研究发现，RA患者的中线前额叶皮层（mPFC）和后扣带回皮层（PCC）之间的连接增强，这可能与抑郁症状的加重有关。此外，静息态fMRI研究还发现，炎症性关节炎患者的某些脑区（如岛叶和ACC）在静息状态下表现出异常的活动模式，这可能解释了为何某些患者即使炎症得到控制，仍然经历疲劳和情绪障碍。

性别的差异也可能影响这些症状的表现。例如，女性患者在炎症性关节炎中可能更容易出现与中枢神经系统相关的疲劳和情绪障碍，这可能与脑网络的组织方式和活动模式不同有关。研究还发现，心理韧性（resilience）与疼痛相关的脑区连接模式有关，表明个体在面对慢性炎症时的适应能力可能影响其症状的严重程度。

### 临床意义与未来方向

这些神经影像学发现为风湿病学的临床实践提供了重要的指导。首先，它们表明，即使外周炎症得到控制，某些患者仍可能经历持续的疼痛和相关症状，这可能反映了中枢神经系统的异常处理。因此，风湿病医生在制定治疗方案时，除了关注炎症的控制，还应考虑中枢神经系统的影响。其次，神经影像学可以作为治疗分层的工具，帮助识别哪些患者可能从特定的生物制剂或中枢神经系统靶向治疗中获益。

此外，这些发现还支持了一种新的治疗模式，即从“治疗至目标”（treat-to-target）转向“治疗至恢复”（treat-to-recovery）。这种模式强调通过综合干预，不仅控制炎症，还恢复中枢神经系统的正常功能，以改善患者的整体生活质量。这包括药物治疗、心理干预和生活方式调整等多种策略。例如，中枢神经系统靶向药物如选择性血清素-去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRIs）已被证明在纤维肌痛等疾病中有效，可能对炎症性关节炎中的nociplastic疼痛也有帮助。心理干预如认知行为疗法（CBT）和接纳与承诺疗法（ACT）也被认为能够改善患者的疼痛应对能力，减少灾难化思维，并增强心理韧性。

未来，神经影像学研究应进一步探索炎症性关节炎患者中枢神经系统的长期变化及其对治疗反应的影响。此外，还需要开发更简便的临床工具，如整合神经影像学指标的综合评分系统，以帮助风湿病医生在没有先进成像设备的情况下，识别具有中枢神经系统异常的患者。最终，通过将神经科学的发现与临床实践相结合，风湿病学可以迈向一个更加精准、个性化的治疗时代。