颅内高压、出血进展的多基因易感性及创伤性脑损伤的预后

《Annals of Neurology》：Polygenic Vulnerability to Intracranial Hypertension, Hemorrhage Progression, and Outcome in Traumatic Brain Injury

多基因变异与SUR1-TRPM4通道相关脑损伤机制研究显示，492例严重脑损伤患者中，97个基因（625个SNV）影响颅内压、出血进展及预后，钙信号、神经炎症等机制被揭示，遗传风险评分显著提升模型性能。

　　

摘要

研究目的

越来越多的证据表明，宿主反应/继发性损伤（可能受遗传因素影响）在创伤性脑损伤（TBI）后的结果变异中起着重要作用。颅内高压和出血进展是重度TBI中的关键继发性损伤，这些损伤由SUR1-TRPM4通道介导（该通道是临床试验的靶点）。本研究旨在解析SUR1-TRPM4相关的复杂网络，并明确关键基因变异对重度TBI后继发性损伤/结果的累积影响。

方法

这项探索性研究分析了492名前瞻性入组的重度TBI患者。通过生物信息学方法构建了SUR1-TRPM4上游/下游的调控因子、中介因子和效应因子网络。评估了单核苷酸变异（SNVs）与颅内压、脑实质内出血进展及格拉斯哥预后评分（GOS）的多变量模型关联。构建了加权/未加权的多基因风险评分（PRS），并进行了分析。同时，在小鼠TBI模型中评估了单细胞皮层转录组差异。

结果

共分析了97个基因（625个SNVs）。其中19个基因包含与所有结局（颅内压、出血进展和GOS评分）相关的变异（p<0.05）。22个基因（42个SNVs）在至少一个结局中具有显著性，且这些变异在不同结局中存在重叠。相关功能包括Ca²⁺转运/信号传导、谷氨酸清除、神经炎症和细胞死亡。单细胞分析揭示了特定细胞的基因表达差异。某些SNVs为脑特异性的顺式表达数量性状位点（eQTLs）或错义/移码突变，表明其具有较高的生物学影响可能性。PRS与所有结局均相关，并显著提高了模型的解释能力和性能（R²、接收者操作特征[ROC]）。

解读

与SUR1-TRPM4相关的关键基因的多基因变异与重度TBI后的继发性损伤和结果之间存在关联，这些发现表明遗传因素起着重要作用。功能分析表明这些变异具有生物学合理性，并识别出新的潜在治疗靶点。尽管数据仍需验证，但这些结果支持将生物学相关的遗传信息纳入精准医疗的发展中。

潜在的利益冲突

R.M.J.在过去12个月内（截至2024年3月）担任Biogen公司的顾问，并参与了该公司开展的ASTRAL二期临床试验，该试验评估了BIIB093抑制剂对SUR1-TRPM4的抑制作用。未报告其他利益冲突。

数据可用性

本研究未使用全基因组关联数据。作者将在获得适当批准后，向其他研究者提供本研究中使用的去标识化数据。