在进行性多发性硬化症中，身体虚弱会加重残疾程度

《Annals of Clinical and Translational Neurology》：Frailty Exacerbates Disability in Progressive Multiple Sclerosis

晚期严重进行性多发性硬化症（PMS）患者存在更高脆弱性及残疾程度，与炎症和代谢脆弱性指数相关。研究通过多中心前瞻性队列，比较了53例晚期严重PMS与53例匹配控制PMS组的脆弱性评分（73.1% vs 23.1%）、EDSS评分（8.0 vs 6.0）及血清生物标志物（sNfL、GFAP、GDF15），发现脆弱性与炎症指数（IVX）和代谢指数（MVX）在控制组中显著相关。

　　### 临床研究解读：严重进展性多发性硬化症中的脆弱性与疾病进展的关系

多发性硬化症（Multiple Sclerosis, MS）是一种慢性、进行性的中枢神经系统自身免疫性疾病，其特征是免疫系统攻击神经髓鞘，导致神经传导功能受损，从而引发一系列神经系统症状。在MS的多种亚型中，进展性多发性硬化症（Progressive Multiple Sclerosis, PMS）代表了病情逐渐恶化而无明显复发的类型，主要包括继发性进展性多发性硬化症（Secondary Progressive Multiple Sclerosis, SPMS）和原发性进展性多发性硬化症（Primary Progressive Multiple Sclerosis, PPMS）。由于PMS患者在疾病晚期往往表现出严重的身体和认知功能障碍，他们对日常活动的依赖程度增加，因此对PMS患者脆弱性（frailty）的研究显得尤为重要。

脆弱性是一种临床综合征，表现为身体力量下降、行动迟缓和体力耐受性降低，这些特征通常会导致功能衰退和较差的健康结果。近年来，随着对MS患者生活质量的关注增加，脆弱性逐渐被看作一种能够预测疾病进展的指标。尽管脆弱性通常与年龄增长和健康状况恶化相关，但它可以在任何年龄段发生。在一项基于英国生物银行的大型研究中，3%的参与者被归类为脆弱，38%为前脆弱，59%为非脆弱。MS作为最常见的与脆弱相关的长期疾病之一，表明脆弱性可能与MS的病理机制密切相关。

在严重进展性MS（Late Severe PMS）中，脆弱性的发生率和严重程度均显著高于匹配的对照组。这一发现强调了脆弱性在评估PMS患者疾病进展中的重要性。研究中，我们通过前瞻性、横断面、多中心的临床研究设计，纳入了需要专业护理的晚期严重PMS患者（n=53）以及在年龄、性别和疾病持续时间方面匹配的对照PMS患者（n=53）。参与者接受了神经学评估、磁共振成像（MRI）检查和血液样本采集。脆弱性使用爱德蒙顿脆弱量表（Edmonton Frail Scale, EFS）进行评估，而残疾程度则通过扩展残疾状态量表（Expanded Disability Status Scale, EDSS）进行衡量，疲劳程度则采用疲劳严重程度量表（Fatigue Severity Scale, FSS）评估。此外，我们还通过核磁共振波谱分析（NMR spectroscopy）获得了炎症脆弱性指数（Inflammatory Vulnerability Index, IVX）和代谢脆弱性指数（Metabolic Vulnerability Index, MVX）。

研究结果显示，晚期严重PMS组的中位EDSS评分（8.0）显著高于对照PMS组（6.0，p < 0.001），表明该组的残疾程度更高。同时，晚期严重PMS组的脆弱性发生率（73.1%）远高于对照组（23.1%，p < 0.001），且脆弱性评分（8.87）也显著高于对照组（5.52，p < 0.001）。这些数据表明，晚期严重PMS患者更容易表现出脆弱性，并且其脆弱性程度与残疾水平密切相关。在控制组中，EFS与EDSS之间的关联性显著（p=0.012），而在晚期严重PMS组中，EFS与EDSS的关联性同样显著（p=0.002），表明脆弱性是预测MS患者残疾程度的重要因素。

进一步的分析显示，EFS与IVX和MVX之间存在显著关联（p=0.044和p=0.036）。这一发现提示，炎症和代谢功能障碍可能在PMS患者的脆弱性发展中扮演关键角色。研究还评估了与神经轴突损伤相关的血清神经丝蛋白（serum neurofilament light chain, sNfL）、与星形胶质细胞激活相关的血清胶质纤维酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein, GFAP）以及与MS病程相关的生长分化因子15（growth differentiation factor 15, GDF15）等生物标志物。在控制组中，GDF15水平与脆弱性显著相关（OR=144，p=0.048），而在晚期严重PMS组中，GFAP与脆弱性显著相关（OR=190，p=0.042）。这表明，不同类型的PMS患者可能具有不同的生物标志物表达模式，从而反映其脆弱性的不同机制。

此外，研究还发现，疲劳与脆弱性之间存在一定的关联。在控制组中，FSS评分与EFS显著相关（p=0.02），而在晚期严重PMS组中则未观察到这种关联。这可能与晚期严重PMS患者的主要症状（如运动功能障碍）掩盖了疲劳的影响有关。然而，疲劳作为MS的常见症状，可能通过代谢异常、炎症反应和肌肉活动减少等机制与脆弱性相互作用，因此在评估MS患者的整体健康状况时，疲劳是一个不可忽视的因素。

在MRI分析方面，研究发现晚期严重PMS组的灰质体积（Gray Matter Volume, GMV）与脆弱性存在显著关联（p=0.038），而横向脑室体积（Lateral Ventricle Volume, LVV）则与脆弱性状态相关（p=0.031）。这些发现提示，神经结构的变化可能与脆弱性的发展存在一定的联系。然而，研究未发现脆弱性与全脑体积（Whole Brain Volume, WBV）之间的显著关联，这可能与WBV在不同阶段的变化幅度较小有关。总体而言，MRI数据为理解PMS患者的脆弱性提供了重要的结构依据。

本研究的一个重要发现是，晚期严重PMS患者的脆弱性程度与疾病进展密切相关。这不仅意味着脆弱性是PMS患者健康状况恶化的标志，还可能成为干预和治疗策略的重要参考。然而，研究也指出了一些局限性，例如样本量较小，限制了结果的普遍适用性。此外，由于研究主要针对晚期严重PMS患者，无法全面评估疾病早期阶段的脆弱性变化。尽管如此，本研究为PMS患者的脆弱性评估提供了初步的临床证据，并强调了炎症和代谢功能障碍在其中的作用。

在临床实践中，脆弱性评估可以作为判断MS患者是否需要更多护理支持的重要依据。对于晚期严重PMS患者，脆弱性不仅与运动功能障碍相关，还可能涉及认知和情绪方面的功能下降。因此，综合考虑多个方面的脆弱性指标有助于更全面地评估患者的健康状况，并制定个性化的护理和干预方案。此外，脆弱性与疲劳、神经损伤和炎症标志物之间的相互作用也提示，未来的研究需要进一步探讨这些因素如何共同影响PMS患者的预后。

综上所述，本研究揭示了晚期严重PMS患者中脆弱性与残疾程度之间的显著关联，并强调了炎症和代谢脆弱性在其中的作用。这些发现不仅加深了我们对PMS患者疾病机制的理解，还为临床评估和干预提供了新的视角。随着对MS研究的不断深入，脆弱性作为一项可测量的指标，可能在未来的临床实践中发挥更重要的作用，帮助医生更早识别高风险患者，并采取相应的措施改善其生活质量。