综述：解开高海拔暴露后认知障碍的复杂性：从临床前动物模型到人类类器官

《Frontiers in Neuroscience》：Unraveling the complexity of cognitive impairment following high-altitude exposure: from preclinical animal models to human organoids

长期高海拔低气压暴露通过能量代谢紊乱、神经可塑性受损、氧化应激与神经炎症、肠道菌群失调及遗传易感性等多机制协同作用引发认知功能损伤。动物模型显示不同海拔梯度（1500-3000m，3000-5000m，>5000m）对认知影响存在剂量依赖性，而体外模型（如干细胞分化神经元、脑器官oid）为机制研究提供新工具。当前研究存在模型标准化不足、多机制交互研究薄弱、临床转化证据缺乏等问题，未来需整合多组学技术、优化动物模型及开发靶向干预策略。

　　长期处于高原低氧环境会对认知功能产生不利影响。这种影响并非单一因素所致，而是受到多种变量的共同作用，包括海拔高度、暴露时间、原有适应性状况、心理特征以及个体差异等。当前已有大量研究从人群调查和动物模型两个层面探讨了高原低氧相关认知障碍的发生机制、流行病学特征以及干预手段。然而，尽管研究不断深入，对于认知障碍的核心机制仍缺乏统一认识，也没有公认的、有效的干预方案。本文旨在为高原暴露后的认知障碍提供新的研究视角和思路，通过系统总结高原低氧导致的认知障碍的病理生理机制，全面比较研究高原环境诱发认知衰退的动物模型，包括轻度、中度和重度高原暴露三种模式。同时，本文还介绍了多种体外模型，如多能干细胞和脑类器官，这些模型可用于评估高原低氧相关认知障碍的潜在机制与治疗方法。此外，本文还分析了当前研究中的挑战，并提出了未来研究的关键方向。

高原地区通常被定义为海拔超过2500米的区域，其中约有4亿人口居住。在中国，有近8000万人生活在四个主要高原地区：青藏高原、云贵高原、内蒙古高原和黄土高原。随着越来越多的人前往高原地区工作或旅游，高原环境对人体生理和心理健康的潜在影响也引起了广泛关注。高原环境的特点包括低大气压、低氧分压、较大的昼夜温差以及强烈的紫外线辐射，这些因素可能对高原居民和游客的健康产生不利影响。

低氧会导致血液中的氧含量降低，从而引发低氧血症。随着海拔的升高，大气压下降，导致周围氧分压（PaO?）减少。在海平面上，健康个体的动脉PaO?通常在95%至100%之间。一项涉及6289名健康受试者的流行病学研究显示，随着海拔的升高，血氧饱和度（SpO?）显著下降，尤其是在超过2500米的高海拔地区。SpO?的中位数四分位距（IQR）从2500米处的96（95–97）下降到5100米处的81（78–84）。低氧血症的临床严重程度与PaO?水平呈负相关。急性高原暴露可能导致多种高原疾病（HAIs），而慢性高原病（CMS）则可能影响高原移民和长期居住在高原的人群。

大脑是人体中最活跃的器官之一，消耗了约20%的氧气。除了有机脑疾病，如高原脑水肿（HACE），高原低氧还可能引发功能性脑疾病，包括精神疾病和神经退行性疾病。几十年来，科学家和医生们对高原低氧对认知功能的影响进行了深入研究，包括注意力、情景记忆、执行功能和信息处理等方面。认知能力是完成日常任务和处理不同难度工作的基础，因此低氧引起的认知缺陷可能会影响高原地区的性能表现。一项系统综述分析了38项原始研究，表明短时间内或几小时内暴露于高原低氧环境会导致广泛的认知障碍。汇总结果显示，83%的受试者表现出识别延迟，其中50%的受试者受到视觉/空间延迟识别的干扰。另一项近期的系统综述和荟萃分析基于49项研究和6191名受试者，评估了高原低氧对长期认知影响。结果显示，某些认知任务，特别是运动协调和长期记忆任务，最容易受到高原低氧的影响，而感知过程和抑制控制等认知能力可能不会受到显著影响。

目前，唯一被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于预防急性高原病的药物是乙酰唑胺。虽然已有研究证明高原低氧对认知功能的负面影响，但其背后的病理机制仍不明确。关于高原环境中的认知健康，目前尚无批准的药物可用。多个因素，如海拔、暴露时间和个体差异，共同调节认知反应，使得揭示其潜在机制变得复杂。动物模型为进一步揭示高原低氧导致的认知功能下降的生化和分子机制提供了可能性。本文旨在总结目前关于高原低氧诱导认知障碍机制的知识，并阐明相关动物模型的最新进展。

高原低氧对认知变化的影响涉及多种潜在机制，如能量代谢、神经元自噬、氧化应激、炎症反应、肠道菌群失衡以及遗传易感性。其中，能量代谢的紊乱是导致认知障碍的关键因素之一。在高原低氧环境下，细胞代谢向糖酵解转移，而非氧化磷酸化，导致乳酸过度产生和PKM2乳酰化，从而加剧血管内皮功能障碍。脑区血流和氧输送（CDO?）是衡量脑组织氧水平的重要指标。在急性低氧情况下，大脑中动脉（MCA）和后脑动脉（PCA）的CDO?水平在执行功能和非执行功能任务中均下降。MCA负责向额叶、顶叶和颞叶输送氧气，并控制运动、感觉和许多高级认知功能。PCA则负责供应枕叶、内侧颞叶、部分丘脑和中脑，并与视觉和记忆等感觉整合功能相关。因此，MCA和PCA的氧气输送减少与工作记忆准确性下降显著相关。

海马体在学习、记忆、导航和认知中起着关键作用，并已被广泛研究。海马体，尤其是CA1和CA3区域，对低氧特别敏感，其异常血管调节可能导致空间记忆障碍。在一项白化鼠模型研究中，研究人员发现，在慢性低氧环境下，海马体比小脑皮层和纹状体更容易发生组织学变化。高原低氧环境下MCA和PCA的低氧反应是一种“双刃剑”——急性期的扩张可以补偿氧气供应，但长期异常调节会导致海马体和后循环区域的供氧不足。这些血管损伤和神经血管耦合障碍导致氧气运输和能量转换功能障碍，最终引发认知功能障碍。

长期低氧可能是能量失败和线粒体功能障碍的结果。轻度认知障碍患者的内嗅皮层和顶叶区域出现了葡萄糖缺乏。在细胞层面，低氧会导致神经元和星形胶质细胞的能量代谢变化。低氧诱导因子（HIFs）的发现是细胞对氧气变化反应的关键标志。在正常氧条件下，HIFα亚基通过pVHL-elongin BC-CUL2复合物（简称VHL复合物）介导的多泛素化加速蛋白酶体降解。低氧会抑制HIFα亚基的羟基化，从而阻止其泛素化介导的蛋白酶体降解。因此，HIFα亚基与HIF1β形成转录活性复合物，并通过重编程中心碳代谢来抑制耗氧过程并维持能量产生。

线粒体被认为是细胞的“能量工厂”和感知氧气的关键细胞器。在线粒体中，氧气通过氧化磷酸化产生ATP，为细胞提供能量。低氧应激会导致线粒体膜电位去极化，破坏线粒体融合与分裂过程，并降低电子传递链（ETC）复合物蛋白的稳定性和氧化磷酸化功能。在大脑中，高原低氧促进神经元的线粒体分裂，伴随线粒体动态相关蛋白的异常表达。例如，线粒体融合的标志物Opa1在低氧条件下下调，而线粒体分裂的标志物Drp1和P-Drp-ser616则上调。此外，低氧通过激活线粒体自噬受体BNIP3、FUNDC1和BNIP3L，促进自噬过程，加速线粒体通过自噬体-溶酶体途径的降解。除了线粒体自噬，最近的研究还发现低氧可以将正常的管状线粒体重新编程为大球形线粒体，并吞噬溶酶体以诱导线粒体降解。低氧会增加活性氧（ROS）的产生，并破坏功能异常的线粒体的能量代谢，从而导致能量供应危机。

在分子层面，转录组数据已经识别出数千种与低氧相关的差异表达基因（DEGs）。基于这些DEGs的富集分析集中在能量代谢，包括氧化磷酸化（OXPHOS）通路和三羧酸循环（TCA）通路。AMP激活蛋白激酶（AMPK）和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合物1（mTORC1）是细胞能量稳态的关键调节因子，通过直接感知细胞内的ATP和营养物质（如葡萄糖、氨基酸）来协调代谢反应。AMPK通过AMP这一接近平衡的ATP缓冲系统被直接激活，催化两个ADP分子转化为ATP和AMP。因此，AMP/ATP比率与ADP/ATP比率呈二次依赖关系。在ATP耗竭的情况下，激活的AMPK通过促进分解代谢的ATP生成和抑制耗能的合成代谢过程来协调代谢重编程，以恢复能量稳态。AMPK激活在各种组织和细胞类型中已被报道。在红细胞的ADORA2B-BPGM轴中，AMPK激活对于通过促进代谢重编程来缓解低氧诱导的认知衰退至关重要。作为中心代谢枢纽，mTORC1对脂生成和一碳代谢调节具有双重控制作用。低氧介导的mTORC1抑制主要通过AMPK激活，同时也有平行的直接调控，如通过DNA损伤/发育调控蛋白REDD1/DDIT4。针对AMPK-mTOR-HIF1α通路可能是缓解阿尔茨海默病和高原暴露导致的认知缺陷的候选治疗策略。

线粒体在细胞中扮演着至关重要的角色，是感知氧气的关键细胞器。在低氧环境下，线粒体消耗氧气进行氧化磷酸化以产生ATP，为细胞提供能量。低氧应激会导致线粒体膜电位去极化，破坏线粒体融合与分裂过程，并降低电子传递链（ETC）复合物蛋白的稳定性和氧化磷酸化功能。在大脑中，高原低氧促进神经元的线粒体分裂，伴随线粒体动态相关蛋白的异常表达。例如，线粒体融合的标志物Opa1在低氧条件下下调，而线粒体分裂的标志物Drp1和P-Drp-ser610则上调。此外，低氧通过激活线粒体自噬受体BNIP3、FUNDC1和BNIP3L，促进自噬过程，加速线粒体通过自噬体-溶酶体途径的降解。除了线粒体自噬，近期的研究还发现低氧可以将正常的管状线粒体重新编程为大球形线粒体，并吞噬溶酶体以诱导线粒体降解。低氧会增加ROS的产生，并破坏功能异常的线粒体的能量代谢，从而导致能量供应危机。

在分子层面，转录组数据已经识别出数千种与低氧相关的差异表达基因（DEGs）。基于这些DEGs的富集分析集中在能量代谢，包括氧化磷酸化（OXPHOS）通路和三羧酸循环（TCA）通路。AMP激活蛋白激酶（AMPK）和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合物1（mTORC1）是细胞能量稳态的关键调节因子，通过直接感知细胞内的ATP和营养物质（如葡萄糖、氨基酸）来协调代谢反应。AMPK通过AMP这一接近平衡的ATP缓冲系统被直接激活，催化两个ADP分子转化为ATP和AMP。因此，AMP/ATP比率与ADP/ATP比率呈二次依赖关系。在ATP耗竭的情况下，激活的AMPK通过促进分解代谢的ATP生成和抑制耗能的合成代谢过程来协调代谢重编程，以恢复能量稳态。AMPK激活在各种组织和细胞类型中已被报道。在红细胞的ADORA2B-BPGM轴中，AMPK激活对于通过促进代谢重编程来缓解低氧诱导的认知衰退至关重要。作为中心代谢枢纽，mTORC1对脂生成和一碳代谢调节具有双重控制作用。低氧介导的mTORC1抑制主要通过AMPK激活，同时也有平行的直接调控，如通过DNA损伤/发育调控蛋白REDD1/DDIT4。针对AMPK-mTOR-HIF1α通路可能是缓解阿尔茨海默病和高原暴露导致的认知缺陷的候选治疗策略。

在高原低氧环境下，神经元的线粒体分裂和自噬是导致认知障碍的重要机制之一。研究发现，线粒体分裂和自噬受体的激活会导致线粒体的异常降解，从而影响能量代谢和神经元功能。此外，低氧还会破坏线粒体的动态平衡，导致线粒体膜电位异常和电子传递链功能障碍，进一步加剧能量代谢紊乱。线粒体的这些变化可能通过影响神经元的存活和功能，导致认知功能的下降。

神经元的自噬与低氧环境密切相关。自噬是一种细胞自我更新和清除受损细胞器的过程，有助于维持细胞稳态。然而，在低氧条件下，自噬可能被过度激活，导致线粒体的过度降解和细胞能量供应不足。研究发现，低氧会通过激活自噬受体BNIP3、FUNDC1和BNIP3L，促进自噬过程，加速线粒体的降解。此外，低氧还可能通过改变线粒体的形态和功能，影响神经元的存活和功能，从而导致认知障碍。

神经元的自噬和线粒体功能障碍在高原低氧相关认知障碍的发病机制中占据重要地位。通过激活自噬和线粒体自噬，低氧可能促进细胞器的清除，从而改善细胞代谢和功能。然而，过度的自噬可能导致线粒体的过度降解，影响神经元的能量供应和功能。因此，自噬的调节可能成为干预高原低氧相关认知障碍的重要靶点。

除了能量代谢，神经元的自噬和线粒体功能障碍也是导致高原低氧相关认知障碍的重要机制之一。研究发现，自噬的异常可能与神经元的死亡和功能障碍有关。在高原低氧环境下，自噬的激活可能导致线粒体的过度降解，从而影响神经元的能量供应和功能。此外，自噬的异常可能通过影响线粒体的动态平衡，导致神经元的损伤和功能障碍。

在高原低氧环境下，神经元的自噬和线粒体功能障碍可能通过多种机制相互作用，共同导致认知功能的下降。例如，自噬的异常可能导致线粒体的过度降解，从而影响神经元的能量供应和功能。线粒体功能障碍可能通过影响神经元的代谢和信号传导，导致认知功能的下降。这些机制的相互作用可能形成一个复杂的网络，影响高原低氧导致的认知障碍的发生和发展。

综上所述，高原低氧对认知功能的影响涉及多种复杂的机制，包括能量代谢、神经元自噬、氧化应激、炎症反应、肠道菌群失衡以及遗传易感性。这些机制并非孤立存在，而是相互作用，共同导致认知功能的下降。未来的研究需要进一步探讨这些机制之间的相互作用，以及它们在高原低氧相关认知障碍中的具体作用。此外，还需要开发更有效的干预策略，以缓解高原低氧对认知功能的负面影响。