胆囊神经内分泌癌的临床管理及预后影响因素：一项针对31例病例的单一机构分析

《Frontiers in Oncology》：Clinical management and prognostic determinants of gallbladder neuroendocrine carcinoma: a single-institutional analysis of 31 cases

本研究分析31例胆囊神经内分泌癌（GB-NEC）患者的临床病理特征及预后因素，发现混合神经内分泌病理类型、延迟化疗和升高AFP是独立预后不良指标，中位总生存期36个月，提示需早期手术联合规范化疗。

　　胆囊神经内分泌癌（GB-NEC）是一种极为罕见且高度恶性的肿瘤类型，属于神经内分泌肿瘤（NENs）的一种。它在所有胃肠道神经内分泌肿瘤中占比仅为0.2%，而在胆囊癌中则占2.3%。由于其临床表现不典型，诊断困难，大多数患者在确诊时已经处于疾病晚期，导致预后极差，中位生存期通常不足12个月。因此，深入了解GB-NEC的临床病理特征，并识别独立的预后因素，对于改善患者的治疗策略和生存率具有重要意义。

本研究回顾性分析了2015年至2024年间在四川大学华西医院接受治疗的31例确诊为GB-NEC的病例，旨在探讨其临床病理特征，并识别与预后相关的独立危险因素。研究团队通过综合分析患者的年龄、性别、体重指数（BMI）、症状、合并症、乙型肝炎表面抗原（HBsAg）状态、碱性磷酸酶（ALP）、乳酸脱氢酶（LDH）、肿瘤标志物（如甲胎蛋白AFP、癌胚抗原CEA、CA19-9）以及Child-Pugh肝功能分类等临床资料，结合病理特征如肿瘤直径、肝脏侵犯、淋巴结转移、淋巴血管浸润（LVI）、神经侵犯（PNI）和Ki-67增殖指数等，评估了治疗方式，包括手术方式（根治性手术与姑息性手术）、新辅助治疗、辅助化疗和放疗，并最终统计了患者的生存数据。

研究结果显示，这31例GB-NEC患者的中位无进展生存期（PFS）为12个月，中位总生存期（OS）为36个月。通过多变量Cox比例风险模型分析，研究人员发现三个独立的不良预后因素：升高的甲胎蛋白（AFP）、混合型神经内分泌-非神经内分泌组织学类型以及延迟的辅助化疗。其中，AFP升高与较差的预后显著相关，混合型组织学的患者预后明显差于纯型病例，而延迟辅助化疗则进一步加重了患者的不良结局。这些发现为GB-NEC的个体化治疗提供了重要的依据。

GB-NEC的临床表现通常不具有特异性，患者常见症状包括右上腹疼痛、腹胀和黄疸等，这些症状可能与胆囊结石或其他胆囊疾病混淆，导致诊断延迟。由于该病的罕见性和高度侵袭性，目前缺乏统一的诊断和治疗指南。大多数治疗方案是基于胆囊腺癌的经验进行的，而缺乏针对GB-NEC的特异性策略。因此，建立一个系统性的诊断和治疗框架对于改善GB-NEC患者的预后至关重要。

在病理和免疫组化方面，GB-NEC通常表现为高分化或低分化的神经内分泌肿瘤，其特征包括神经内分泌标记物如嗜铬粒蛋白A（CgA）、突触素（Syn）和CD56的阳性表达，同时伴有上皮来源的标记物如细胞角蛋白7（CK7）和泛细胞角蛋白（pan-CK）的表达。此外，GB-NEC常伴随p53突变和视网膜母细胞瘤蛋白（Rb）的缺失，这些特征有助于其诊断。在组织学分类上，GB-NEC可分为小细胞型（SCNEC）和大细胞型（LCNEC），其中混合型肿瘤的定义为两种组织类型各占≥30%。研究发现，混合型肿瘤的复发率更高，提示其可能具有更强的侵袭性和更差的预后。

在治疗方面，根治性手术（如胆囊切除术联合肝段切除术）被认为是GB-NEC的主要治疗手段，而晚期患者通常接受姑息性手术。值得注意的是，尽管根治性手术在本研究中并未在多变量分析中显著影响生存率，但其在延长生存期方面仍具有重要价值。辅助化疗在GB-NEC的治疗中起着关键作用，尤其是在根治性手术后的患者中，及时进行铂类为基础的辅助化疗显著提高了患者的生存率。然而，由于该病的高侵袭性和诊断延迟，许多患者在确诊时已错过最佳治疗时机，这使得辅助化疗的延迟成为影响预后的重要因素。

研究还发现，AFP的升高与较差的预后密切相关，这可能与AFP在肝脏转移中的作用有关。尽管目前对于AFP在神经内分泌肿瘤中的具体机制尚不明确，但其作为肿瘤标志物的价值已在多个研究中得到验证。此外，混合型组织学的患者表现出更高的复发率，这可能反映了其更复杂的生物学行为和更强的侵袭能力。因此，在临床实践中，对混合型GB-NEC的识别和分类应更加细致，以指导更精准的治疗方案。

研究的局限性在于其为单中心回顾性研究，样本量较小，可能影响部分亚组的统计分析结果。此外，由于预诊阶段的困难，部分关键生物标志物如神经特异性烯醇化酶（NSE）和CgA的数据不足，无法全面评估其在预后中的作用。尽管如此，研究结果仍为GB-NEC的临床管理提供了新的视角，并强调了早期诊断、根治性手术以及及时辅助化疗的重要性。

总体而言，GB-NEC是一种极具挑战性的恶性肿瘤，其预后较差，治疗难度大。研究结果表明，AFP升高、混合型组织学以及延迟辅助化疗是影响患者预后的重要因素。因此，在临床工作中，应提高对GB-NEC的识别能力，重视早期干预，同时探索更加有效的治疗策略，如联合治疗和个体化治疗方案。未来的研究需要进一步扩大样本量，开展多中心合作，以验证当前发现的预后因素，并探索新的治疗手段，从而为GB-NEC患者提供更优的治疗选择。