缺血性中风患者肠道肠球菌和葡萄球菌数量增加可能导致隐匿性胃肠道出血的风险，进而影响预后

《Frontiers in Neuroscience》：Risk of occult gastrointestinal bleeding with increased gut Enterococcus and Staphylococcus for poor outcomes in ischemic stroke patients

急性缺血性脑卒中（AIS）患者隐性消化道出血（occult GIB）与肠道菌群失调及长期预后的关联性研究。前瞻性多中心队列研究纳入482例AIS患者，发现13.9%存在occult GIB，其90天依赖率（56.7%）和1年主要心血管事件（MACEs，28.6%）显著高于无GIB组（20.5%、15.5%）。多因素分析显示，肠道中Enterococcus、Staphylococcus、Pseudomonas等病原体丰度与occult GIB独立相关，且这些菌群与感染率升高及炎症标志物（LPS、IL-23）水平升高有关。机制涉及脑-肠轴失调及肠道屏障损伤，临床需重视occult GIB的早期检测和管理。

　　急性缺血性脑卒中（AIS）患者中，胃肠道疾病的发生率较高，但隐匿性胃肠道出血（occult GIB）及其与肠道菌群失调之间的关系仍缺乏深入研究。隐匿性胃肠道出血通常因症状轻微而难以被及时发现，但其对卒中恢复和长期预后的影响可能不容忽视。本研究旨在探讨隐匿性胃肠道出血在AIS患者中的普遍性及其对功能恢复和心血管事件的影响，并进一步分析其与特定肠道病原体之间的关系，以期为临床干预提供依据。

### 1. 研究背景与意义

脑卒中作为全球范围内导致死亡和残疾的重要疾病之一，其负担日益加重。根据2021年全球疾病负担报告，脑卒中是全球第二大死亡原因，同时也是死亡和残疾的第三大原因。随着人口老龄化和生活方式的改变，脑卒中的发病率和死亡率均呈现上升趋势，尤其是在发展中国家。此外，代谢性风险因素在脑卒中发生中的作用尤为突出，占所有脑卒中的69%，而环境和行为性风险因素则分别占37%和35%。这些数据凸显了脑卒中预防和治疗的重要性。

近年来，越来越多的研究开始关注非传统风险因素对脑卒中预后的影响，其中包括胃肠道疾病。功能性、炎症性或感染性胃肠道疾病已被证明与缺血性脑卒中的风险增加有关。胃肠道出血（GIB）是急性缺血性脑卒中患者常见的并发症，其与较高的死亡率和功能障碍密切相关。然而，大多数研究集中于明显的胃肠道出血（overt GIB），如呕血、黑便等，而对隐匿性胃肠道出血（occult GIB）的关注相对较少。隐匿性胃肠道出血由于症状不明显，常被忽视，但其可能对患者的恢复和长期预后产生显著影响。

### 2. 研究方法与设计

本研究是一项前瞻性、多中心队列研究，共纳入482名AIS患者。研究时间为2014年2月至2020年12月，所有患者均在72小时内入院，并在入院后48小时内采集粪便样本进行分析。粪便样本通过16S rRNA基因测序技术检测肠道菌群的组成和丰度。患者随后被随访一年，以评估主要不良心血管事件（MACEs），包括死亡和复发性脑卒中。

研究的纳入标准包括：年龄大于18岁、入院时间在72小时内、能够提供新鲜粪便样本、具备三个月的随访条件。排除标准则包括：入院前3个月内使用抗生素、益生元或益生菌、入院时间超过72小时、近期有胃肠道疾病症状、存在肠道疾病、近期有活动性感染、患有晚期癌症、无法提供新鲜粪便样本、存在系统性疾病如肝硬化、肾功能不全或血液病、以及使用免疫抑制剂等。此外，患者在研究结束后还需接受为期一年的随访。

为了评估隐匿性胃肠道出血与长期预后之间的关系，研究者还记录了患者的临床并发症，如吞咽困难、感染和颅内出血。同时，通过检测血清中的肠道屏障损伤指标（如脂多糖LPS和脂多糖结合蛋白LBP）以及炎症相关因子（如IL-23和IL-10）来进一步探讨隐匿性胃肠道出血对机体的影响。

### 3. 研究结果与发现

在最终纳入分析的482名AIS患者中，有97名（20.1%）出现了胃肠道出血，其中67名（13.9%）为隐匿性胃肠道出血，30名（6.2%）为明显的胃肠道出血。与无胃肠道出血的患者相比，隐匿性胃肠道出血患者表现出更高的入院时脑卒中严重程度（以NIHSS评分衡量），更高的90天依赖率（56.7% vs. 20.5%），以及更高的1年MACEs发生率（28.6% vs. 15.5%）。此外，隐匿性胃肠道出血患者还表现出更高的感染率（50.7% vs. 19.5%）和颅内出血事件的发生率（19.4% vs. 5.2%）。

进一步分析显示，隐匿性胃肠道出血患者的肠道中存在特定病原体的富集，包括**肠球菌（Enterococcus）**、**葡萄球菌（Staphylococcus）**和**假单胞菌（Pseudomonas）**。这些病原体在隐匿性胃肠道出血患者中的出现率显著高于无胃肠道出血患者，且其丰度也明显增加。通过多变量分析，这些病原体被确认为隐匿性胃肠道出血的独立危险因素。此外，研究还发现，隐匿性胃肠道出血患者血清中的LPS、LBP和IL-23浓度显著升高，而IL-10浓度则降低，表明隐匿性胃肠道出血与系统性炎症和肠道屏障功能受损密切相关。

值得注意的是，尽管隐匿性胃肠道出血和明显胃肠道出血在90天的死亡率和1年MACEs发生率上无显著差异，但隐匿性胃肠道出血在短期内对功能恢复的影响更为严重。这提示我们，隐匿性胃肠道出血可能在更早的阶段就对患者的康复产生影响，而不仅仅是对长期预后的影响。此外，研究还发现，肠道中某些病原体（如葡萄球菌、假单胞菌和肠球菌）的丰度增加与90天的功能依赖和1年MACEs的发生率显著相关。

### 4. 临床意义与潜在机制

隐匿性胃肠道出血在AIS患者中具有较高的发生率，并与较差的临床预后相关。尽管其具体机制尚不完全明确，但已有研究表明，缺血性脑卒中可能通过多种途径影响肠道菌群的组成和功能。例如，抗血小板药物的使用、应激反应、迷走神经兴奋性增加以及脑-肠轴的紊乱，都可能对胃肠道黏膜造成损伤，从而增加隐匿性胃肠道出血的风险。

此外，隐匿性胃肠道出血可能反过来影响肠道菌群的结构和功能，形成一个恶性循环。一方面，脑卒中引发的肠道菌群失调可能导致肠道屏障功能的破坏，使肠道更容易发生微出血；另一方面，肠道出血可能进一步加重菌群失衡，导致更严重的炎症反应和全身性感染。这种双向作用可能在脑卒中患者的康复过程中发挥重要作用。

从临床角度来看，隐匿性胃肠道出血的识别和管理对于改善AIS患者的预后至关重要。目前，临床上对隐匿性胃肠道出血的诊断仍存在一定的困难，因为其症状不明显，常被忽视。然而，本研究的结果表明，隐匿性胃肠道出血可能是预测患者不良预后的重要指标之一。因此，未来需要加强对隐匿性胃肠道出血的筛查和干预，以降低其对患者康复的负面影响。

### 5. 研究的局限性与未来方向

尽管本研究为隐匿性胃肠道出血与AIS患者预后之间的关系提供了新的证据，但仍存在一定的局限性。首先，研究并未对肠道病原体和隐匿性胃肠道出血之间的纵向变化进行分析，因此无法明确两者之间的因果关系。其次，研究仅针对具有临床相关性的特定病原体进行了分析，而未进行全面的α-和β-多样性分析，这可能影响对整体肠道菌群状态的评估。此外，由于研究采用的是横断面设计，因此无法确定是隐匿性胃肠道出血改变了肠道环境，还是预先存在的菌群失调导致了胃肠道出血的发生。

未来的研究应进一步探讨肠道病原体与隐匿性胃肠道出血之间的具体机制，包括肠道屏障功能的破坏、免疫系统的改变以及肠道菌群与脑-肠轴之间的相互作用。同时，还应考虑更广泛的肠道菌群组成，以全面评估其对AIS患者预后的影响。此外，研究应探索针对这些特定病原体的干预措施，如益生菌、益生元或抗生素治疗，以期改善患者的肠道健康和整体预后。

### 6. 总结与展望

综上所述，本研究揭示了隐匿性胃肠道出血在AIS患者中的高发率及其对短期和长期预后的影响。通过16S rRNA基因测序技术，研究者发现隐匿性胃肠道出血患者肠道中存在特定病原体的富集，这些病原体可能通过影响肠道屏障功能和引发系统性炎症反应，进而对患者的康复产生负面影响。此外，研究还发现，隐匿性胃肠道出血与较高的感染率和不良临床结局密切相关，提示其在AIS患者中的重要性。

然而，隐匿性胃肠道出血的诊断和管理仍面临挑战。由于其症状隐匿，常规的临床检查可能难以发现。因此，未来需要开发更敏感和特异的检测方法，以便在早期识别隐匿性胃肠道出血。同时，针对特定肠道病原体的干预策略也应被进一步探索，以期降低其对患者预后的影响。此外，研究还应关注肠道菌群与脑卒中之间更复杂的相互作用，以期找到更有效的治疗和预防手段。

总的来说，隐匿性胃肠道出血在AIS患者中的作用不容忽视。通过深入研究其与肠道菌群失调之间的关系，我们或许能够找到新的治疗靶点，为改善AIS患者的康复和预后提供新的思路。未来的研究应更加关注隐匿性胃肠道出血的机制、诊断方法和干预策略，以期为临床实践提供更有力的支持。