大麻二酚调节野生型类似小鼠而非阿尔茨海默病转基因雌性小鼠的大脑铜稳态：对神经保护治疗的启示

《Molecular Neurobiology》：Cannabidiol Modulates Brain Copper Homeostasis in Wild-Type-Like But Not Alzheimer’s Disease Transgenic Female Mice: Implications for Neuroprotective Therapy

阿尔茨海默病（AD）中铜、锌、铁稳态紊乱与Aβ沉积及氧化应激相关，CBD对脑金属分布的影响及机制差异在野生型和转基因小鼠中存在显著区别，空间分辨金属组学结合变异性和相关性分析可更灵敏检测干预效果。

　　

摘要

阿尔茨海默病（AD）是一种进行性的神经退行性疾病，其特征是认知能力下降、突触功能障碍和神经炎症。金属稳态的紊乱——尤其是铜（Cu）、锌（Zn）和铁（Fe）的失衡——被认为与AD的发病机制有关，这些因素会促进β-淀粉样蛋白（Aβ）的聚集和氧化应激。大麻二酚（CBD）是一种无毒的植物大麻素，具有抗氧化和神经保护作用，但其对大脑金属调节的影响尚不明确。我们利用高分辨率激光烧蚀-电感耦合等离子体质谱法（LA-ICP-MS）对12个月大的野生型（WT）小鼠和APP/PS1转基因小鼠的矢状脑切片中的金属分布进行了定量分析，这些小鼠分别长期接受了CBD或安慰剂治疗。结果显示，CBD显著增加了WT小鼠全脑中的铜含量，但在APP/PS1小鼠中未见这种变化。尽管锌和铁的浓度没有显著差异，但效应大小的趋势显示不同处理组之间的铜和锌分布存在区域差异，尤其是在海马区。相关性分析表明，WT组和接受安慰剂治疗的APP/PS1组之间存在协调的跨区域金属调节机制，而在接受CBD治疗的APP/PS1组中这种机制被破坏。此外，接受CBD治疗的WT小鼠的小脑铜含量变异增加，表明个体间对CBD的反应存在差异。这些发现表明，CBD会影响WT动物的铜稳态，但在所测试的条件下，转基因动物的铜稳态并未发生显著变化。我们的研究结果支持将空间分辨的金属组学方法整合到AD的临床前研究中，并强调了除了平均浓度之外，其他指标（如区域比例、相关结构和变异性）在检测微妙治疗效应方面的实用性。