综述：未来研究哺乳动物Dscam基因在自闭症谱系障碍和阿尔茨海默病中潜在作用的方向：来自剂量敏感性的启示

《Molecular Neurobiology》：Future Directions for Studying the Potential of Mammalian Dscam in Autism Spectrum Disorder and Alzheimer’s Disease: Insights from Dose Sensitivity

Dscam基因的跨物种研究表明其在神经发育中起关键作用，果蝇存在极端剪接产生数千种异构体，而哺乳动物仅保留剂量依赖性功能，其表达水平调控影响自闭症和阿尔茨海默病等神经疾病表型。研究提出基于大数据识别关键调控节点，再通过实验验证的 biphasic框架，为Dscam治疗提供新思路。

　　

摘要

唐氏综合征细胞黏附分子（Dscam）属于免疫球蛋白（Ig）超家族的巨分子成员，在神经系统中广泛分布。过去几十年来，针对多个物种中的Dscam基因及其蛋白质产物的研究取得了显著进展，这加深了我们对Dscam的可变剪接机制、异构体特异性同源结合特性以及在神经发育过程中所起关键神经功能的理解。在果蝇（Drosophila）中，Dscam基因经历了广泛的可变剪接，产生了数千种具有不同细胞外和/或跨膜结构的异构体。这些异构体赋予细胞独特的身份，并主要通过同源相互作用介导细胞间识别和下游信号传导级联反应。相比之下，哺乳动物的Dscam缺乏果蝇中的极端可变剪接和丰富的异构体多样性，但仍保留着重要的神经功能。研究表明，Dscam的表达水平是其依赖性神经过程的重要调节因子，这解释了其剂量敏感的表型特征。异常的Dscam表达与多种神经疾病的病理机制有关：例如，Dscam功能的杂合子缺失与自闭症谱系障碍（ASD）密切相关，而Dscam基因的三体综合征则与唐氏综合征（DS）相关。最新研究还表明，Dscam的过度表达可能与阿尔茨海默病（AD）有关，暗示Dscam参与了此前未被发现的神经退行性机制。然而，由于这些疾病的病因和表型异质性，阐明Dscam在疾病病理学中的作用面临诸多困难，需要新的研究方法。本文整合了跨物种的关于Dscam剂量敏感性的证据，以阐明其在哺乳动物中剂量依赖性表型背后的分子机制，从而加深了对Dscam表达失调如何导致ASD表型异质性和AD发病机制的理解。对Dscam剂量敏感性的研究揭示，剂量的改变可能扰乱遗传调控网络，通过多层次的分子相互作用引发非线性的表型后果。因此，我们提出了一种两阶段的研究框架来应对当前的研究挑战：（1）利用新兴的大数据方法系统识别遗传网络中的关键调控节点；（2）通过针对优先分子途径的实验研究进行机制验证。这些努力可能使Dscam成为调节ASD和AD病理级联反应的有希望的治疗靶点。