多巴胺受体D2在症状性促性腺激素垂体神经内分泌肿瘤中的表达及罕见转移瘤对多巴胺激动剂的反应：病例系列研究

《Brain Tumor Pathology》：Histopathological evaluation of dopamine receptor D2 expression in symptomatic gonadotroph pituitary neuroendocrine tumors: a case series including a rare metastatic case responsive to a dopamine agonist

本研究针对罕见的功能性促性腺激素垂体神经内分泌肿瘤（Gn-PitNETs）及其转移瘤缺乏有效药物治疗的问题，通过病例系列分析探讨了多巴胺受体D2（DRD2）表达与多巴胺激动剂（DA）治疗反应的关系。研究发现DRD2阳性转移性Gn-PitNET对卡麦角林治疗敏感，实现了肿瘤稳定和激素控制，为预测DA疗效提供了新的病理学依据。

　　

在垂体神经内分泌肿瘤（PitNETs）的复杂谱系中，功能性促性腺激素垂体神经内分泌肿瘤（Gn-PitNETs）因其罕见性和临床表现多样性而备受关注。这类肿瘤虽然仅占所有垂体肿瘤的约0.2%，却能引起严重的激素相关症状，如女性患者的卵巢过度刺激综合征（OHSS）和男性患者的睾丸增大。当前治疗主要依赖手术切除，但对于复发或转移病例，医疗手段效果有限，且缺乏预测治疗反应的生物标志物。

《Brain Tumor Pathology》近期刊发了一项由日本熊本大学医院神经外科Ken Uekawa等人完成的研究，通过对三例Gn-PitNETs（包括一例罕见转移病例）的详细分析，探讨了多巴胺受体D2（DRD2）表达与多巴胺激动剂（DA）治疗反应之间的潜在关联。这项研究为理解这类罕见肿瘤的生物学行为及开发个体化治疗策略提供了新的见解。

研究人员采用多学科方法，整合临床资料、影像学评估和病理学分析。关键技术包括：磁共振成像（MRI）和氟代脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描（FDG-PET）用于肿瘤定位和转移灶检测；组织标本通过免疫组织化学（IHC）分析激素表达（FSH、LH）和受体标志物（DRD2、SSTR2A、SSTR5）；使用多种评分系统（H-score、Wang's score、Volante's score等）定量评估DRD2表达；并对一例罕见肝转移病例进行了活检确诊。

临床总结

病例1展示了一例从10岁发病到35岁发生远处转移的长期病程。患者初诊时表现为卵巢增大和FSH水平升高（33.7 mIU/mL），经手术和放疗后症状暂时缓解。20岁时症状复发，开始使用多巴胺激动剂治疗，卡麦角林显示出良好的FSH抑制效果。值得注意的是，35岁时停药导致症状复发，影像学检查发现肝、骨等多处转移灶。肝活检证实为转移性Gn-PitNET，且DRD2表达阳性。恢复卡麦角林治疗后，转移灶保持稳定，激素水平得到控制。

病例2为一例26岁女性患者，表现为卵巢增大和FSH升高（31.6 mIU/mL）。手术完全切除肿瘤后，激素水平恢复正常，卵巢大小改善，随访20年无复发。病理分析显示肿瘤DRD2表达阴性。

病例3为一例48岁男性患者，因双眼颞侧偏盲就诊，FSH水平显著升高（251.4 mIU/mL）但无睾丸增大。手术切除后视觉症状改善，FSH恢复正常。病理检查显示肿瘤DRD2部分阳性。

病理学发现

免疫组织化学分析显示，病例1的原发和转移肿瘤均表达FSH和类固醇生成因子1（SF-1），而垂体特异性转录因子1（PIT1）和T-box垂体转录因子（TPIT）阴性，符合促性腺激素谱系特征。Ki-67指数在原发性肿瘤中<1%-3%，转移灶中<1%，尽管发生了转移，但仍保持较低增殖活性。

DRD2表达评估是本研究的核心发现。研究人员使用两种抗体（Calbiochem和Bioss）进行检测，并应用多种评分系统进行评估。结果显示，病例1和病例3的肿瘤组织DRD2表达阳性，而病例2为阴性。值得注意的是，DRD2免疫反应性主要表现为胞质染色，而非膜性或核染色。在多种评分系统中，H-score最能反映胞质染色的程度。

讨论

本研究首次报道了一例功能性Gn-PitNET发生肝和骨转移并对DA治疗产生持续反应的罕见病例。根据WHO 2022分类，这类具有转移行为的肿瘤被定义为"转移性PitNETs"，通常对多种治疗方式反应不佳。尽管病例1的Ki-67指数较低（约1%），但仍发生了转移，提示除了增殖活性外，肿瘤侵袭性和激素微环境等因素也可能影响转移行为。

对于Gn-PitNETs的治疗，手术完全切除可使多数患者获益，如病例2和3所示。然而，对于无法完全切除或复发病例，DA治疗显示出了潜力。在病例1中，卡麦角林不仅控制了激素水平，还导致了转移灶的缩小。这与以往认为DA对Gn-PitNETs效果有限的观点形成对比，提示特定患者亚群可能对DA治疗特别敏感。

DRD2表达分析为理解DA治疗反应提供了可能的解释。本研究开发了一套综合的DRD2评估方法，发现以胞质染色为重点的评分系统（如H-score）更适合评估DRD2表达。尽管DRD2免疫组化存在方法学挑战，但本研究通过使用两种抗体和多种评分系统提高了结果的可靠性。

除了DA，生长抑素类似物是另一种治疗选择，特别是在SSTR2A和SSTR5表达阳性的病例中。对于高级别或DA抵抗的肿瘤，替莫唑胺（TMZ）可能考虑，但其疗效有限且可能存在继发抵抗。

结论

本研究通过对三例Gn-PitNETs（包括一例罕见转移病例）的详细分析，揭示了DRD2表达与DA治疗反应之间的潜在关联。病例1的长期随访显示，即使在发生远处转移的情况下，DRD2阳性肿瘤仍可能对卡麦角林产生持续反应。研究还建立了一套综合的DRD2免疫组化评估方案，为未来研究提供了方法学参考。

这些发现对临床实践具有重要意义：首先，对于复发或转移性Gn-PitNETs，DRD2免疫组化分析可能有助于识别可能对DA治疗敏感的患者；其次，即使在没有明显肿瘤复发证据但激素水平持续升高的患者中，DA试验性治疗也可能带来获益；最后，长期随访对于Gn-PitNETs患者至关重要，因为转移可能发生在初始诊断多年后。

该研究为理解这类罕见肿瘤的生物学行为及开发个体化治疗策略提供了新的视角，强调了多学科合作在管理复杂垂体肿瘤中的重要性。未来需要更大样本的研究来验证DRD2作为预测标志物的价值，并进一步探索DA在Gn-PitNETs治疗中的作用机制。