《Tetrahedron》：Design, Synthesis, and Evaluation of Petrosiol E Derivatives on Neuronal Progenitors Differentiation
编辑推荐：
新型petrosiol E衍生物通过D-xylose作为手性模板进行多样性合成，并利用PC12细胞模型评估其促进神经元分化的活性。研究发现侧链修饰显著影响活性，终端异丙基和二炔四醇结构对神经元分化具有关键作用。
刘园芳|潘瑞英|谢新妮|刘军|杜玉国
中国科学院生态环境科学研究院环境化学与生态毒理学国家重点实验室，北京100085，中国
摘要
以易获得的D-木糖作为手性模板，通过不同的合成策略合成了一系列新型的Petrosiol E衍生物。利用类似神经元的小鼠PC12细胞分化模型评估了这些衍生物的促分化能力，发现其中几种衍生物具有中等至显著的促分化作用。研究表明，这些衍生物的促分化能力对侧链的修饰非常敏感，这表明共轭二炔骨架和末端烷基残基在神经元分化过程中可能起着重要作用。
引言
神经退行性疾病（NDs）是目前无法治愈的异质性疾病，会导致神经元退化、萎缩和死亡。1, 2 尽管我们对大脑功能、神经系统以及NDs的发病机制有了更深入的了解，但目前仍缺乏有效的治疗和预防措施。NDs是全球最常见的死亡原因之一，世界卫生组织（WHO）预测在未来二十年内它将成为仅次于心血管疾病的第二大死因。[3] 由于这种疾病的复杂性和多方面性，目前尚未开发出明确的有效治疗方法。[4] 因此，鉴于其高发病率和死亡率，迫切需要有效的疗法并寻找新的治疗靶点。生物活性天然产物及其衍生物因其强大的疗效和较小的不良反应而被视为有前景的治疗候选物。目前，特别是能够促进神经元分化的天然产物正受到关注，这使它们成为预防和治疗NDs的潜在候选物。[5]
Petrosiols A–E（1-5）（图1）是天然存在的2,4-二炔-1,6,7,8-四醇，由Ojika团队于2013年从冲绳海洋海绵Petrosia strongylata中分离得到。[6] 初步的生物学研究表明，Petrosiols能够诱导PC12细胞产生神经生长因子（NGF）并促进神经元分化，同时对血小板衍生生长因子（PDGF）诱导的DNA合成具有剂量依赖性的抑制作用。[7] 小鼠肾上腺嗜铬细胞瘤细胞系PC12被认为是神经元前体细胞的代表模型，常用于鉴定类似NGF的小分子。由于其显著的生物活性、独特的结构以及天然来源中的有限数量，Petrosiols成为了合成研究的理想目标。[8, 9, 10]
近年来，我们的团队对Petrosiols及其衍生物进行了系列的全合成和构效关系（SAR）研究，重点评估了它们的细胞分化活性和NF-E2相关因子2（Nrf2）活性。[9, 10, 11] 作为基于手性池合成生物活性天然产物的研究的一部分，我们最近使用易获得的碳水化合物作为手性模板，通过10-13个线性步骤成功合成了Petrosiols家族及其类似物。[9, 10] 这种经济高效的合成策略使得大规模制备成为可能，并显著促进了指导神经元前体细胞分化机制的研究。合成的Petrosiols被用于研究其对神经元前体PC12细胞的分化作用。根据生物学研究结果，Petrosiols B、D和E能够通过增强细胞核中的Nrf2活性来诱导神经元前体PC12细胞的分化。[10] 我们的发现还揭示了Petrosiol E在促进神经元前体分化和保护其免受砷诱导的氧化应激方面的双重作用。这些结果表明，Petrosiol E可以作为预防和治疗帕金森病（PD）和阿尔茨海默病（AD）等NDs的先导化合物。[11] 从Petrosiols家族中发现新的治疗药物和靶点的巨大潜力促使我们设计了模块化、多样化的合成方法，以扩展天然化合物的库。如图1所示，我们使用易获得的廉价D-木糖作为手性模板，设计了三组Petrosiol E衍生物（6-23），包括改变疏水性烷基链的长度和官能团以及末端丙炔醇亚单位的修饰。此外，还设计了氟化类似物、N-取代类似物和二聚体化合物，以改善天然产物的代谢特性。
化学合成
基于我们之前的工作，9, 10 图2展示了针对不同碳链长度的PE衍生物（系列I：6-15）的初步合成步骤。根据我们报道的程序，使用D-木糖制备了已知的MOM保护的半缩醛24，总产率为62%。[9] 在六甲基二硅胺（LHMDS）的存在下，半缩醛24与磷鎓盐25a-f进行Wittig烯化反应，顺利生成了相应的烯丙醇26a-f
结论
总结来说，我们设计并合成了一系列新型的Petrosiol E衍生物，并评估了它们的初步促分化能力。在所有衍生物中，8和11表现出与母体化合物Petrosiol E（5）相当的效果，为Petrosiol衍生物的结构修饰提供了新的途径，并进一步推动了针对NDs的新候选药物的开发。我们的结果表明，末端异丙基基团和二炔四醇残基可能在其中起关键作用
材料与方法
所有使用的试剂均为市售产品，无需进一步纯化。产率指的是色谱和光谱（NMR）分析均呈均一性的材料。所有溶剂在使用前均按既定程序进行干燥。所有反应均通过薄层色谱（TLC）或NMR进行监测。粗产物使用硅胶（100-200目）进行快速色谱纯化。熔点数据采用熔点仪（Buchi）在开口毛细管中记录。
作者贡献声明
刘军：撰写初稿、监督、项目管理和资金筹集。谢新妮：项目管理和实验研究。潘瑞英：方法学设计和数据管理。刘园芳：方法学设计、实验研究和数据管理。杜玉国：撰写修订稿、项目管理和资金筹集、概念构思
利益冲突声明
作者声明他们没有已知的财务利益冲突或个人关系可能影响本文的研究结果。
致谢
本研究得到了中国国家重点研发计划（2023YFC3709004和2023YFC3709001）、国家自然科学基金（22571318）以及滨州工业技术学院（GYY-GDHX-2023-WT-001和GYY-GDHX-2024-ZY-005）的资助。感谢安启文博士提供的HRMS测量支持。
