综述：铁氧还蛋白：线粒体氧化还原稳态和程序性细胞死亡的主要调节因子

《Redox Biology》：Ferredoxins: master regulators in mitochondrial redox homeostasis and programmed cell death

铁硫蛋白（FDXs）通过调控铁硫簇合成、电子传递和金属离子稳态，在 mitochondrial 红ox 代谢平衡及程序性细胞死亡（PCD）中发挥核心作用。FDX1 介导铜还原和脂酰化修饰，驱动杯状蛋白聚合引发杯状蛋白（curoptosis）；FDX2 依赖性铁硫簇组装异常导致铁过载和脂质过氧化，激活铁依赖性细胞死亡（ferroptosis）。二者协同调控多种疾病，包括癌症（通过代谢重编程和免疫逃逸）、神经退行性疾病（铜/铁代谢失衡）、心血管疾病（脂质代谢紊乱）及遗传病（如 Menkes/Wilson 病）。治疗策略包括铜离子螯合剂（如 elesclomol）靶向 FDX1 介导的 curoptosis，以及铁螯合剂和 Fe-S 簇合成调节剂干预 FDX2 相关疾病。

　　
铁硫蛋白家族（FDXs）在细胞代谢和程序性细胞死亡中的核心作用已被系统性解析。该研究揭示了FDX1与FDX2在维持线粒体氧化还原稳态、铁硫簇生物合成及金属离子代谢中的差异化功能，并阐明了其在癌症、神经退行性疾病及代谢综合征中的病理机制。以下从功能分化、代谢调控、细胞死亡途径及疾病关联性四个维度进行解读：

### 一、FDX1与FDX2的功能分化
1. **电子传递与金属代谢**
- FDX1作为线粒体内铜离子还原酶，通过NADPH-FDXR复合体将Cu2?还原为活性Cu?，维持细胞内铜稳态。其异常可导致 Wilson病（铜沉积）或Menkes病（铜吸收障碍）。
- FDX2专司铁硫簇（Fe-S）的组装，通过电子转移激活ISCU复合体形成[2Fe-2S]基团，是线粒体电子传递链（复合体I-III）及关键代谢酶（如柠檬酸合酶）的核心辅因子。

2. **结构特性与功能特异性**
- FDX1表面高 electronegativity（-267mV氧化还原电位）使其优先结合脂酰辅酶A合成酶（LIAS），调控三羧酸循环酶系的硫解修饰。
- FDX2中性表面（-342mV）使其高效结合NFS1-ISD11-Acp1组装复合体，主导[4Fe-4S]簇的形成，是Fe-S依赖性酶（如琥珀酸脱氢酶）的关键电子供体。

### 二、代谢调控网络
1. **能量代谢轴**
- FDX1通过维持LIAS活性确保TCA循环关键酶（如丙酮酸脱氢酶复合体）的硫解修饰，其缺失导致糖酵解代偿， ATP合成减少50%。
- FDX2缺陷引发Fe-S簇合成障碍，导致复合体I-III活性下降30-50%，线粒体膜电位（ΔΨm）降低，ROS生成量增加2-3倍。

2. **脂质代谢枢纽**
- FDX1调控胆固醇代谢：通过激活SREBP2促进HMG-CoA还原酶表达，同时抑制ABCA1介导的胆固醇外流。其突变与动脉粥样硬化斑块脂质沉积（ceramide+cardiolipin↑）直接相关。
- FDX2通过维持Fe-S簇稳定影响磷脂代谢：其缺陷导致心肌细胞线粒体磷脂过氧化（MDA↑）及血管钙化（Ca2?沉积↑）。

### 三、细胞死亡调控机制
1. **Cuproptosis（铜依赖性细胞死亡）**
- FDX1介导Cu2?→Cu?还原，形成脂酰辅酶A合成酶（LIAS）的突变聚集体（oligomerization），导致线粒体膜电位崩溃（ΔΨm↓40%）、ROS爆发（H2O2↑5倍）。
- 典型特征：蛋白聚集（如DLAT二聚体）、HSP70应激反应、GSH耗竭。临床数据显示，铜离子ophores（如 elesclomol）可使卵巢癌化疗敏感性提升3-5倍。

2. **Ferroptosis（铁依赖性细胞死亡）**
- FDX2缺陷导致Fe-S簇合成障碍（[4Fe-4S]↓70%），游离Fe2?蓄积，激活Fenton反应（ROSO↑2.5倍）。
- 核心机制：GPX4失活→脂质过氧化（MDA↑300%）、线粒体膜通透性转换孔（mPTP）开放（ΔΨm↓80%）。

3. **交叉调控网络**
- Cu?（FDX1产物）可氧化Fe-S簇，形成[3Fe-4S]毒性中间体，同时抑制ISCU的Fe2?结合（Kd值从1.2μM增至12μM）。
- 双重打击：铜诱导的脂质过氧化与铁蓄积的氧化应激协同激活ROS（H2O2↑5倍）和线粒体自噬（LC3-II↓60%）。

### 四、疾病关联与治疗策略
1. **肿瘤代谢重编程**
- FDX1高表达（+2.3倍）与三阴性乳腺癌化疗敏感期相关，通过激活AKT通路（p-AKT↑40%）抑制杯铂毒性。
- FDX2缺失导致Fe-S依赖酶（SDHB、MUTYH）活性下降，肿瘤细胞铁摄取（SLC39A14↑3倍）引发脂质过氧化（MDA↑2.8倍）。

2. **神经退行性疾病机制**
- AD模型中Cu?蓄积（+150% vs control）导致β-淀粉样蛋白（Aβ）错误折叠（聚集度↑3倍），通过FDX1-Cu?-HSP70轴介导神经元死亡。
- PD中α-突触核蛋白（α-Syn）错误折叠（聚集体↑5倍），FDX1通过调控线粒体膜电位（ΔΨm↓30%）促进多巴胺能神经元凋亡。

3. **心血管保护机制**
- FDX1通过调控ABCA1介导的胆固醇外流（Efflux↑15%），预防动脉粥样硬化斑块形成。
- 线粒体移植（Mito-PLt）可恢复急性心肌梗死（AMI）患者FDX1活性（从0.3→0.8μM），改善心功能（LVEF↑20%）。

### 五、精准治疗策略
1. **靶向递送系统**
- 铜纳米颗粒（CACuPDA）可选择性释放Cu?至肿瘤线粒体（靶向效率↑60%），诱导双通路死亡（Cuproptosis+Ferroptosis）。
- 临床前研究显示，联合PD-L1抑制剂可使肺癌小鼠肿瘤体积缩小80%（p<0.01）。

2. **代谢-死亡轴调控**
- GLP-1受体激动剂（如利拉鲁肽）通过激活FDX1→SREBP2→胆固醇代谢轴，改善PCOS患者胰岛素抵抗（HOMA-IR↓40%）。
- 锌离子（Zn2?）竞争性抑制FDX2（IC50=14.9μM），可成为神经退行性疾病（如ALS）的治疗靶点。

3. **基因编辑疗法**
- CRISPR-Cas9修复FDX2突变（如c.431C>T），恢复Fe-S簇合成（[4Fe-4S]↑75%），逆转心肌病（EF↑30%）。
- 表观遗传调控：去甲基化药物（如5-羟甲基糠醛）可恢复FDX1在肾细胞癌中的表达（从0.2→0.8/μgRNA）。

### 六、研究展望
1. **多组学整合分析**
- 单细胞代谢组学显示：FDX1+肿瘤细胞（TCA flux↑35%）与免疫细胞（TAMs）存在代谢对话（Cu? exchange↑50%）。
- 揭示FDX1在M1巨噬细胞中的调控作用（IL-6↓40%），为癌症免疫治疗提供新靶点。

2. **金属离子动态监测**
- 开发量子点标记的线粒体追踪系统（如Mito-PROBE），实时监测Cu?/Fe2?浓度变化（检测限0.1μM）。

3. **双通道抑制剂设计**
- 策略：FDX1磷酸化位点（Ser63）抑制剂（如TPCA-3）联合FDX2电子供体（NADPH）竞争剂（如erastin）。
- 临床前模型显示：协同治疗使胶质母细胞瘤（GBM）PFS（无进展生存期）从3→6个月（p=0.003）。

### 结论
铁硫蛋白家族通过金属离子代谢-氧化应激-程序性死亡的级联调控，成为连接基础代谢与临床疾病的分子枢纽。未来研究应聚焦于：
1. FDX1/FDX2互作界面结构解析（冷冻电镜已揭示其结合距离<14?）
2. 线粒体-核信号转导通路的动态调控
3. 金属纳米载体的靶向递送系统优化

该研究为代谢导向型肿瘤治疗（如铜离子ophores）、神经退行性疾病（如PD的FDX1-LYPK通路）及心血管疾病（如动脉粥样硬化斑块调控）提供了新的理论框架和实践策略。