心血管-肾脏-代谢综合征、痴呆风险、认知功能及神经影像学结果

《Journal of Affective Disorders》：Cardiovascular-kidney-metabolic syndrome, dementia risk, cognition, and neuroimaging outcomes

CKM综合征与痴呆风险、认知衰退及脑结构变化的相关性研究基于英国生物银行的大规模数据，发现CKM阶段越高，痴呆发病率越显著上升，伴随全脑及海马体积减小和白质高信号体积增大，其中脑结构改变（尤其是WMH）介导了15.7%的CKM与痴呆的关联。

　　

何启达|孙梦彤|王琪|黄静婷|胡少山|沈月平|李琳彦

香港城市大学数据科学系，香港

摘要

背景

最近定义的心血管-肾脏-代谢（CKM）综合征是心血管健康、肾脏健康和代谢健康之间的一个关键交叉点。然而，CKM综合征与痴呆风险、认知功能及大脑结构之间的具体关系仍需进一步研究。

方法

我们在英国生物银行（UK Biobank）的一个前瞻性社区队列中进行了回顾性分析。参与者于2006年至2010年间在英国有序招募。随访从入组开始，直至痴呆诊断、死亡或数据截止日期（2023年1月1日），以先发生者为准。根据基线信息，将个体CKM综合征阶段分为五个级别，从健康状态（0阶段）到晚期心血管疾病（4阶段）。主要结局指标是全因痴呆的发生。多变量Cox回归和线性回归模型用于探讨CKM阶段与痴呆风险、认知衰退及神经影像学结果之间的关联。通过中介分析量化大脑结构变化在CKM阶段与全因痴呆发生之间的关系。

结果

共有387,340名参与者纳入本研究。平均随访时间为13.8年，在CKM 0阶段的参与者中，有249人（0.76%）被诊断为全因痴呆；在CKM 1阶段有1,612人（1.22%），在CKM 2阶段有3,205人（1.76%），在CKM 3阶段有958人（6.01%），在CKM 4阶段有1,303人（5.21%）。与CKM 0阶段（参考组）相比，CKM 4阶段的参与者全因痴呆风险最高（HR = 1.87，95% CI 1.61–2.16）。神经影像学分析显示，随着CKM阶段的进展，总脑容量、灰质容量和海马体容量显著减少，而白质高信号（WMH）容量增加（所有P值<0.001）。中介分析表明，大脑结构变化，尤其是白质高信号体积，解释了CKM阶段与全因痴呆发生之间关系的15.7%。

结论

CKM综合征与较高的痴呆风险、认知衰退及大脑结构改变相关。

引言

2023年，美国心脏协会（AHA）提出了一个新的临床框架——心血管-肾脏-代谢（CKM）综合征，这是一个整合了代谢风险因素、慢性肾脏病（CKD）和心血管疾病（CVD）的疾病分期系统（Ndumele等人，2023年）。该综合征凸显了这些相互关联的疾病共存所带来的日益严重的健康问题，这些疾病显著增加了发病率和死亡率（Ndumele等人，2023年；Li等人，2024a）。CKM综合征的患病率不断上升，对公共卫生构成了重大挑战（Aggarwal等人，2024a）。最近的一项美国研究表明，近90%的成年人符合CKM综合征的标准，其中15%处于晚期（Aggarwal等人，2024b）。类似地，韩国的一项研究显示，2011年至2021年间，晚期CKM综合征的年增长率为3.2%（Yim等人，2025年）。

CKM综合征的一个关键组成部分是其分期系统，该系统根据心血管、肾脏和代谢功能的受损程度对综合征的严重程度进行分类。这种分类使医疗保健提供者能够更准确地评估患者的整体健康状况，并据此制定相应的干预措施：早期阶段通常可以通过生活方式的改变来管理，而晚期阶段则需要更密集的医疗管理（Ndumele等人，2023年；Aggarwal等人，2024a；Claudel和Verma，2023年）。

CKM综合征的综合性设计为系统研究其与其它疾病的关系以及加深对其潜在生物学机制的理解提供了宝贵机会。其中一个特别值得关注的领域是痴呆。CKM综合征中的某些因素，如血流、炎症、代谢失调、氧化应激和肾脏功能障碍，已被发现与痴呆有关（Claudel和Verma，2023年；Yang等人，2018年）。然而，现有文献关于CKM综合征整体与认知衰退、神经影像学结果及痴呆之间关系的证据仍然有限。理解这一关系对于制定针对临床前期可能具有未来疾病风险的个体的预防策略至关重要。此外，阐明CKM综合征与痴呆之间的机制对于识别潜在的中介因素、从而改进预防和治疗策略也至关重要。

为填补这些研究空白，我们利用英国生物银行（UK Biobank）中超过50万参与者的数据定义了CKM分期。此外，我们还使用英国生物银行的数据进行了回顾性分析，以探讨CKM分期与痴呆之间的关联以及大脑结构的中介作用。通过将CKM综合征视为认知、神经影像学结果和痴呆的系统性风险指标，这项研究对于早期识别和管理健康问题具有潜在意义，最终有助于开发针对CKM综合征不同阶段的针对性筛查和治疗方案。

研究人群

英国生物银行（UK Biobank）是一项前瞻性队列研究，2006年至2010年间从英国招募了502,366名40至69岁的参与者（Sudlow等人，2015年）。所有参与者均签署了书面知情同意书，并获得了西北多中心研究伦理委员会的伦理批准。此处呈现的分析是在申请编号68136下进行的。本研究遵循STROBE（加强观察性研究报告）标准。

基线特征

表1展示了根据CKM阶段划分的研究参与者特征。主要样本包括387,340名成年人，平均年龄为56.6岁（标准差8.1岁）。其中，208,332人为女性（53.8%），369,055人为白人。参与者在各CKM阶段的分布如下：32,763人（8.5%）符合0阶段标准，131,979人（34.1%）符合1阶段标准，181,637人（46.9%）符合2阶段标准，15,931人（4.1%）符合3阶段标准，25,030人（6.5%）符合4阶段标准。男性比例较高

主要发现

在这项大规模的社区前瞻性队列研究中，我们证明了CKM综合征的严重程度与痴呆发生风险之间的关联。这一主要发现得到了晚期CKM阶段患者认知衰退加速和不良大脑结构变化的证据支持。我们的分析进一步表明，这些结构变化，尤其是白质高信号体积的变化，可能部分介导了CKM与全因痴呆之间的关联。

结论

总之，我们的研究发现CKM健康状况与痴呆发生、认知衰退及大脑结构改变有关。值得注意的是，本研究还揭示了介导CKM与全因痴呆之间关联的机制。将CKM分期应用于预测痴呆风险提供了新的视角，可为未来的预防和治疗策略提供参考。

作者贡献声明

何启达：撰写——审稿与编辑、撰写——初稿、方法学、正式分析、数据整理。孙梦彤：撰写——审稿与编辑、撰写——初稿、方法学。王琪：撰写——初稿、方法学。黄静婷：撰写——审稿与编辑、方法学。胡少山：撰写——审稿与编辑。沈月平：撰写——审稿与编辑、撰写——初稿、监督。李琳彦：撰写——审稿与编辑、撰写——初稿、监督。

伦理批准

英国生物银行已获得研究伦理委员会（Ref 11/NW/0382）的伦理批准。

资金来源

本研究得到了国家自然科学基金（编号81973143）、中国香港特别行政区研究资助委员会（资助编号CityU 21607223）以及香港城市大学启动基金（项目编号9610576）的支持。

利益冲突声明

作者声明与本文的发表不存在任何利益冲突。

致谢

作者感谢英国生物银行提供的数据，以及所有参与者对本研究的宝贵贡献。