酸敏离子通道1a的缺乏会导致雄性小鼠出现内分泌性高血压

《The Journal of Physiology》：Acid-sensing ion channel 1a deficiency drives endocrine hypertension in male mice

酸感知离子通道1a（ASIC1a）在血压性别特异性调节中的作用及机制研究。使用Ang II诱导高血压模型，发现ASIC1a缺失在老年雄性小鼠中导致高血压，伴随醛固酮水平升高、交感神经活动增强及主动脉和心脏纤维化，而雌性小鼠未出现类似问题。机制涉及ASIC1a对 Ang II信号通路的调节及性别特异性神经内分泌反应。

　　该研究探讨了酸敏感离子通道1a（ASIC1a）在血压调节中的作用，特别是在不同年龄和性别背景下。ASIC1a是一种由细胞外酸中毒激活的阳离子通道，与缺血、炎症和代谢应激等病理条件密切相关。此前的研究表明，ASIC1a在全身内皮依赖性血管舒张中发挥一定作用，但其在血压调节中的具体角色仍不清楚。为了更全面地理解ASIC1a的功能，研究者使用了血管紧张素II诱导高血压的模型，同时分析了年龄和性别对这一过程的影响。

实验中，研究人员对6个月和18个月大的雄性和雌性野生型（Asic1a+/+）和ASIC1a基因敲除（Asic1a?/?）小鼠进行了放射遥测，以持续监测血压和心率。此外，还评估了血液气体、电解质、激素和内脏器官损伤指标。结果显示，在6个月大的雄性和雌性小鼠中，ASIC1a的缺失并未显著影响血压。然而，18个月大的雄性ASIC1a基因敲除小鼠却表现出高血压，而雌性小鼠则未受影响。这种高血压与醛固酮水平升高、交感神经活动增强以及主动脉纤维化、左心室肥厚和肾脏损伤有关。值得注意的是，醛固酮水平的升高与血管紧张素II无关，且与血管紧张素II诱导的高血压减弱有关。

研究进一步揭示了ASIC1a在调节心血管功能中的性别特异性作用。在6个月大的雄性ASIC1a基因敲除小鼠中，研究发现了一系列早期变化，包括皮质酮水平升高、低钾血症、尿液渗透压降低、脉压增加以及心肌细胞肥大。这些现象表明，ASIC1a的缺失可能在某些情况下促进高血压的发展，尤其是在老年雄性小鼠中。相比之下，雌性小鼠并未表现出类似的变化，这提示ASIC1a可能在性别差异的血压调节机制中起着关键作用。

在进一步的实验中，研究者通过测量尿液中的去甲肾上腺素和肾上腺素水平，评估了交感神经活动。结果表明，老年雄性ASIC1a基因敲除小鼠的去甲肾上腺素/肌酐比值显著升高，而雌性小鼠则没有明显变化。这表明ASIC1a的缺失可能通过增强交感神经活动导致神经源性高血压。然而，去甲肾上腺素和肾上腺素的比值在不同性别和年龄的小鼠之间没有显著差异，说明这种效应可能主要集中在雄性小鼠中。

此外，研究还探讨了ASIC1a基因敲除小鼠在缺氧和高碳酸血症条件下的化学感受器敏感性。通过全身性肺量计，研究者发现，尽管ASIC1a的缺失不影响高碳酸血症引起的通气反应，但在等碳酸血症缺氧条件下，雄性ASIC1a基因敲除小鼠表现出更大的潮气量变化，但每分钟通气量保持稳定。这表明ASIC1a可能在缺氧时调节通气模式，但并非化学感受器对高碳酸血症反应的关键因素。

研究还分析了醛固酮和皮质酮水平在ASIC1a基因敲除小鼠中的变化。结果发现，老年雄性ASIC1a基因敲除小鼠的醛固酮水平显著升高，而雌性小鼠则没有类似变化。这种醛固酮的升高与血管紧张素II无关，但与皮质酮水平的升高有关。在雄性小鼠中，醛固酮的增加可能与交感神经活动的增强有关，并且这种效应可能独立于肾素-血管紧张素系统。同时，研究者还发现，雄性ASIC1a基因敲除小鼠在血压升高前，已经表现出皮质酮水平的升高，这可能提示了醛固酮分泌的增强。

进一步的研究表明，醛固酮水平的升高在老年雄性ASIC1a基因敲除小鼠中显著，而通过使用螺内酯（一种醛固酮受体拮抗剂）治疗后，血压和心率显著降低。这表明醛固酮受体信号在ASIC1a缺失导致的高血压中起着重要作用。同时，螺内酯还抑制了去甲肾上腺素/肌酐比值的升高，进一步支持了醛固酮在调节交感神经活动中的关键作用。

在组织学分析中，研究者发现老年雄性ASIC1a基因敲除小鼠的左心室肥大和主动脉纤维化程度明显高于野生型小鼠，而雌性小鼠则未表现出这些变化。此外，肾脏纤维化和肾小球肥大在雄性小鼠中更为显著，且与高血压的发展相关。尽管在老年雄性小鼠中观察到这些组织变化，但雌性小鼠并未出现类似现象，提示ASIC1a可能在不同性别中通过不同的机制影响器官结构和功能。

研究还探讨了性别差异在ASIC1a表达中的作用。通过分析公开的基因表达数据，研究者发现ASIC1a在小鼠下丘脑中的表达受到性别影响，但不受年龄影响。在雄性小鼠中，ASIC1a的缺失导致了更高的皮质酮和醛固酮水平，这可能与下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴的功能变化有关。然而，在雌性小鼠中并未观察到类似的效应，说明ASIC1a的表达和功能可能在不同性别中存在显著差异。

研究还指出，ASIC1a在不同组织中的表达可能因性别、年龄、物种和疾病状态而异。例如，一些研究显示，雌性小鼠在某些组织中ASIC1a的表达更高，而在其他组织中则相反。这些差异可能解释了不同性别在ASIC1a缺失后表现出的生理和病理反应的差异。此外，研究者还提到，ASIC1a可能通过影响HPA轴的活动和醛固酮的分泌来调节血压，而这些机制在不同性别中可能有不同的表现。

总体而言，该研究揭示了ASIC1a在心血管调节中的重要性，特别是在老年雄性小鼠中，其缺失可能导致高血压的发生。同时，该研究也强调了性别在ASIC1a功能中的关键作用，为理解高血压的性别差异提供了新的视角。这些发现不仅有助于深入理解ASIC1a在心血管系统中的作用，也为未来研究ASIC1a在不同病理条件下的功能提供了重要的基础。