综述：青春期早期生活压力与抑郁关联的心理生物学机制

《Molecular Psychiatry》：Psychobiological mechanisms underlying the association between early life stress and depression in adolescence

本综述深入探讨了早期生活压力（ELS）如何通过影响应激反应、奖赏处理、炎症及生物衰老（如端粒缩短、mtDNA拷贝数变化）等核心心理生物学机制，从而显著增加青少年抑郁（MDD）风险。文章系统梳理了各机制间复杂的交互作用（如神经免疫网络假说），并指出未来研究需关注压力类型、评估方法及发育阶段等关键影响因素，为开发更有效的预防与治疗策略提供了重要洞见。

　　

早期逆境

研究表明，超过半数的个体在18岁前至少经历过一种形式的早期生活压力（ELS）。这种早期逆境与个体毕生心理健康问题的高发生率密切相关，尤其是抑郁症的发生。值得注意的是，不同形式的逆境（如情感虐待与经济困境）对情绪困难的影响强度可能存在差异。研究者们试图通过构建逆境的分类法来区分不同类型的压力，例如，Ellis等人关注环境的严酷性（harshness）及其可预测性，而McLaughlin等人则区分了以威胁（threat）为特征和以剥夺（deprivation）为特征的ELS。然而，现实中的逆境体验往往是多方面的且经常共存，因此数据驱动的方法正被越来越多地用于界定具有独特生物学和发育结局的ELS体验。此外，评估ELS的方式（如前瞻性与回顾性、主观与客观）也可能影响研究结果。

青春期抑郁

青春期是身体、情感和认知快速变化的时期，以情绪反应性增强为特点。它也是抑郁症等情感障碍 onset 的最敏感时期。流行病学数据显示，高达25%的12-17岁青少年——尤其是近三分之一的女孩——会经历至少一次重性抑郁障碍（MDD）发作，且患病率在青春期达到峰值。青少年期发病的MDD对疾病的病程和预后有不利影响，近半数抑郁青少年在发病后三年内会复发，并且早期发病的MDD常伴有更长的抑郁发作期、治疗抵抗性以及功能损害。

早期逆境与抑郁

大量证据表明，ELS暴露与生命历程中精神病理学风险显著增加相关。事实上，童年期的不良经历比成年期的类似经历更能预测精神病理学。抑郁症是ELS最常被记录的后果，其最常见的环境前因就是应激暴露。此外，有ELS史的个体，其抑郁症更易与其他疾病共病，且更耐治疗。ELS还与10-24岁人群主要死因——自杀未遂风险增加2至5倍相关。鉴于这些触目惊心的统计数据，阐明ELS增加个体抑郁风险的机制至关重要。

连接早期逆境与青春期抑郁的机制

尽管ELS与抑郁的关联明确，但其内在机制尚不完全清楚。近年来，研究者开始提出并检验连接ELS与抑郁风险的理论模型。以下部分将探讨四个可能作为连接压力暴露与抑郁风险机制的心理生物学过程：应激反应性、奖赏处理、炎症和生物衰老。

ELS与应激反应性

从理论角度看，早期生活中的应激经历会通过增加个体在后期发育中对压力的敏感性而产生特别深远的影响。压力敏化模型预测，早期不良事件暴露会“启动”个体，使其对后续压力经历更敏感、反应更强烈，这种不断增强的压力敏感性和反应性最终导致精神病理学，特别是抑郁症的发生。

应激反应性通常被定义为身体对压力源的反应，可通过不同的生物系统（如副交感神经系统PNS、交感神经系统SNS、下丘脑-垂体-肾上腺轴HPA轴）来量化。然而，文献报道的结果并不一致。例如，一些研究发现早期虐待和严重剥夺与PNS、SNS和HPA轴的低反应性（hypo-reactivity）相关，而另一些研究则发现了这些系统的高反应性（hyper-reactivity）。一项荟萃分析发现，ELS暴露与心脏和皮质醇反应性之间的关联微弱且为负相关。这表明需要更细致地考察特定类型的ELS与特定模式的应激反应性之间的关系。

改变的压力反应性在青春期尤为重要，此时期个体经历着与青春期相关的剧烈神经内分泌变化。性腺激素和下丘脑-肾上腺-性腺轴（HPG轴）分泌的孕酮增加，以及下丘脑的功能改变，都导致青少年与儿童和成人不同的应激反应模式。此外，大脑在青春期经历着与情绪调节相关区域的结构和功能变化，而这些改变在ELS经历者中发生得更早。有研究报道，在机构抚养的青年中，皮质醇反应性在青春期的正常轨迹发生了改变，但目前尚不清楚威胁相关的ELS是否也会导致类似的应激反应性改变模式。

应激反应性与抑郁

与ELS和应激反应性的关系类似，应激反应性与抑郁的关联也显得多面化。例如，对反映PNS相位调节的心率变异性（HRV）反应性的研究结果不一，有的发现抑郁个体中HRV反应性迟钝，有的则发现增强。所使用的评估任务可能导致了这些差异。对HPA轴功能（如皮质醇反应性）与抑郁关系的研究也得出混合结果，生物性别可能解释部分不一致的发现，例如女性抑郁患者可能表现为皮质醇反应性迟钝，而男性则可能表现为增强。

应激反应性作为连接ELS与抑郁的机制

尽管测量工具各异且相关性弱，但有证据表明，ELS暴露后的高应激反应性会增加个体发展出抑郁和其他形式精神病理学的风险。这在不同模态的反应性指标中均有发现，包括自我报告、心脏PNS功能、皮肤电导（SNS）以及皮质醇（HPA轴）等。然而，也有研究发现PNS和HPA轴的低反应性会使ELS经历者面临更高的抑郁和外化症状风险。脑功能研究发现，在小型成人样本中，对负性情绪诱导任务的杏仁核反应性增强反而减弱了ELS与抑郁症状的关联，提示应激反应性可能的缓冲作用。需要进行更大样本的纵向研究来阐明应激反应性在何种条件下会加剧或减弱早期逆境对抑郁发展的不利影响。

ELS与奖赏处理

青春期是动机和奖赏处理相关脑区和回路发生显著发展的时期。这些回路包括腹侧纹状体（VS）/伏隔核（NAcc）、腹侧被盖区（VTA）以及前额叶皮层（PFC）的各个区域。这些发展包括青春期相对于儿童期和成年期VS对奖赏的激活增强，以及调控性PFC区域和额纹状体连接的持续、漫长的发育。青春期 mesolimbic 和 frontostriatal 环路的这些变化——以及奖赏系统与调控系统之间的相对失衡——被认为是青春期探索行为、社会动机和奖赏寻求行为（即冒险）增加的基础，这对促进自我调节、目标导向行为和培养有意义的社会关系至关重要。

大量研究将ELS与青春期奖赏相关神经环路的改变联系起来，包括较弱的额纹状体白质束完整性、改变的VS体积、更强的静息态额纹状体连接以及奖赏处理过程中改变的激活。此外，有证据表明不同类型的ELS存在差异关联。因此，关于ELS如何与青春期奖赏相关神经环路改变相关联，目前尚无明确共识——这很可能源于ELS类型、影像模态、评估行为及人群特征的变异性——但相对一致的证据是ELS影响了 mesocorticolimbic 环路。

奖赏处理与抑郁

奖赏处理的改变长期以来一直与抑郁症的核心症状（如快感缺失、动机低下、精神运动性迟滞）相关。一些研究发现奖赏环路的异常功能先于青春期抑郁的 onset。相反，其他研究则发现了此发育期抑郁症状与奖赏相关神经激活之间存在双向影响。例如，有研究发现，当前抑郁严重程度与奖赏预期下的NAcc反应钝化相关，而发育过程中累积的抑郁严重程度则与皮质-纹状体回路更广泛的钝化相关。这表明，与抑郁病史相关的神经奖赏环路改变和与当前抑郁水平相关的改变之间存在重要区别。

奖赏处理作为连接ELS与抑郁的机制

一些研究将ELS相关的奖赏环路改变与更高水平的内化症状联系起来。例如，情感忽视程度更高的个体，其VS活动的发育性增加更为迟钝，而这又与更高的抑郁症状相关。也有证据表明ELS与奖赏环路相互作用以预测内化症状。例如，在低家庭冲突的青年中，基线时奖赏接收期间较高的VS活动预测了一年后的内化症状较少；而在高冲突家庭中的青年，无论其奖赏敏感性如何，内化症状水平都较高。

ELS与炎症

炎症可能作为连接童年逆境暴露与疾病的一个机制。慢性压力可能改变免疫调节，导致慢性炎症。反过来，如后文详述，炎症水平升高与抑郁症的发生有关。许多研究记录了童年逆境经历与成年期炎症的关联。一项大型纵向研究发现，童年期虐待的累积暴露与20年后更高的炎症水平相关。一项关于童年创伤暴露与成年期炎症标志物的荟萃分析显示了显著 albeit 较小的效应量。

然而，针对青年样本的研究较少。多项研究报道早期逆境暴露与儿童期炎症标志物水平升高相关。有研究证明ELS与炎症的关联在青春期和成年早期会增强。但一项关于ELS青年炎症的荟萃分析报告称，早期逆境与C反应蛋白（CRP）和白介素-6（IL-6）的关联较小。因此，显然需要更多研究来探讨青年期早期逆境与炎症关联的性质。

炎症与抑郁

高水平的炎症可能促进压力相关的精神状况，如抑郁和焦虑。迄今为止，大多数考察炎症与抑郁关联的研究聚焦于成人。对成人炎症与抑郁研究的荟萃分析发现了抑郁与细胞因子的显著关联。然而，抑郁与炎症关联的方向性尚不清楚。一些研究报道抑郁导致后续炎症，而另一些则发现反向关联，即炎症标志物浓度预测抑郁症状。一项近期荟萃分析报告了抑郁与CRP和IL-6之间存在显著的并发和双向关联。

对青年样本的研究者报告了类似但稍弱的炎症与抑郁的相关性。被诊断为MDD的青少年其细胞因子水平高于非抑郁对照组。一项综述发现青年抑郁中存在炎症失调的“微妙证据”，并有证据表明青年期炎症与抑郁存在双向关联。

炎症作为连接ELS与抑郁的机制

鉴于炎症与ELS和抑郁均相关，研究者提出炎症中介了这种关系。例如，研究发现以虐待和剥夺为特征的早期逆境与成年期的炎症和抑郁症状均相关。类似地，同时经历ELS并报告更高水平抑郁症状的青少年，其IL-6和CRP的增长幅度大于匹配对照组。然而，相反的是，一项针对近4000名青年的大型研究发现，虽然大多数类型的早期逆境与升高的抑郁症状轨迹相关，但炎症并未中介这些逆境与抑郁的关联，这表明青年期早期逆境与抑郁的关联很少或根本不通过炎症介导。

ELS与生物衰老

除了上述因素，ELS还可能以既取决于所经历的ELS类型也取决于所检查的生物系统的方式改变发育的步调。困难的环境可能会加速发育以促进繁殖。事实上，一项针对青少年的荟萃分析发现，以威胁为特征的ELS与加速的青春期发育相关。

早期发育的改变可能与细胞衰老的测量指标有相似之处。预测性适应反应（PAR）假说提出，加速繁殖存在内部和外部PAR优势：外部PAR预测孩子将成熟的环境类型，内部PAR预测孩子身体未来的状态。如果身体预期细胞寿命缩短（可能由于威胁相关的ELS），进化上的适应性反应就是加速生物衰老，增加繁殖的可能性。早期的威胁经历与加速的细胞衰老相关，其特征是端粒长度更短、mtDNA拷贝数更高以及表观遗传年龄加速。重要的是，在与情绪处理、联想学习和记忆相关的脑区（包括杏仁核、海马和额叶-杏仁核连接）发育轨迹的威胁相关加速方面，也报告了概念上相似的发现。

生物衰老与抑郁

尽管ELS背景下的加速生物衰老和大脑发育可能有利于繁殖成功或个体生存，但必须认识到压力暴露的长期代价有大量证据。事实上，加速的青春期 timing 和加速的细胞衰老都与一系列身心健康问题（包括抑郁）相关。例如，自我报告的早期青春期 timing 预测了青年首次抑郁发作的 onset 以及抑郁发作间隔的长度。此外，抑郁症状先于青春期的加速细胞衰老，这可能有助于解释抑郁与身体健康问题的共病。评估“脑年龄”（即个体实际年龄与其预测脑年龄之间的差异）的研究者发现，抑郁青少年的大脑看起来比健康对照组更老，特别是在额叶皮层变薄加速、纹状体与膝下扣带回、海马和杏仁核连接发育加速以及纹状体内连接延迟方面。

生物衰老作为连接ELS与抑郁的机制

如上所述，不同的研究领域分别发现了ELS、生物衰老指标和抑郁症状之间的关联。然而，在同一批个体中检验这些构念之间关系的研究很少。少数这样做的研究得出了不一致的结果。例如，一项研究发现，在抑郁成人中，童年期虐待经历与表观遗传年龄加速相关，而童年期家庭功能障碍则与表观遗传年龄减速相关。在青少年中，更大程度的威胁相关ELS暴露与女孩初潮年龄较早相关，而这又与初潮后痛苦发作相关。然而，在后续研究中，威胁相关的ELS与女孩的青春期 timing 无关，但与男孩有关，而这又与更多的外化问题相关。最后，一项研究发现，在女性青年中，更多的威胁性早期经历与更早的青春期成熟相关，这又中介了威胁相关ELS与内化症状之间的关联。

这些不一致可能反映了测量上的研究间差异。例如，虽然青春期发育涉及一系列不同但相互关联的过程（如肾上腺功能初现、性腺功能初现、初潮），这些过程可能对大脑发育和行为有独特影响，但研究者通常仅使用单一分数来代表聚合了这些过程的青春期阶段。评估方式的变异是另一个不一致的来源。虽然青春期测量和分析并非没有挑战，但需要多模态评估来阐明青春期 timing 如何中介ELS与青春期抑郁风险之间的联系。

关于大脑成熟与抑郁的混合发现也有报道。例如，一项研究发现，更大的社区社会经济劣势与更薄的皮层（提示成熟加速）相关，而这又与更多抑郁症状相关；而另一项研究发现，来自较低社会经济地位家庭的青少年表现出较低的脑年龄（提示成熟延迟），这与更高的焦虑/抑郁得分相关。因此，尽管初步研究在连接早期逆境、生物衰老和抑郁方面有前景的发现，但很难从相对小样本得出的不一致结果中得出强有力的结论。

机制的相互作用

前述部分已记录了应激反应性、奖赏处理、炎症和生物衰老与早期逆境和抑郁的关联。我们也描述了考察这些因素如何连接ELS与抑郁风险的研究结果。尽管我们分开讨论了这四个假定机制，但我们认为最好将它们视为共同发生、相互作用的因素，它们共同改变了早期逆境与青春期抑郁风险之间的关系。事实上，一些研究者已开始考察这些变量之间的相互作用，尽管尚未在青年ELS与抑郁关系的背景下进行。

检验可能连接早期逆境与抑郁的机制相互作用的最强理论基础或许是神经免疫网络假说。该假说提出，ELS暴露放大了大脑与免疫系统之间规范的双向通信。与此一致，实验和观察研究均发现更高的炎症与对负性刺激的杏仁核激活增强相关。在一项更复杂的神经免疫假说检验中，研究者报告早期逆境与威胁处理过程中的杏仁核反应性相互作用，预测了青春早期的促炎表型。近期一项研究扩展了此发现，报告经历更大早期逆境的青少年表现出炎症增加，这与杏仁核灰质体积减少相关，提示加速的生物衰老。

研究者还发现炎症与改变的奖赏处理相关。例如，有研究证明，在ELS暴露程度更高的青年中，较高的CRP水平与货币奖赏处理过程中NAcc激活钝化相关；另一项研究发现，在犯罪率较高的社区生活的青少年中，较高的IL-6与更大的NAcc激活相关。研究者在检查神经激活与HPA轴反应性之间的相互作用时也报告了类似发现。例如，研究发现青春期女孩奖赏预期期间更大的VS激活与更高的皮质醇水平相关。一项纵向研究发现，10岁时奖赏环路的钝化激活预测了三年后更高的压力相关皮质醇反应性。最后，在报告ELS与青春早期情绪处理过程中更强的负性额叶-杏仁核连接相关的背景下，研究者发现这种连接又与两年内较慢的端粒缩短和较慢的青春期进程相关，表明ELS相关的额叶-杏仁核环路加速保护了免受加速的生物衰老。通过考察多种生物机制之间的相互作用，此类研究有望增进我们对早期逆境如何改变生物功能以增加青春期抑郁风险的精确理解。

一个相关的问题涉及对遗传学，更具体地说是精神疾病家族史作为可能调节青年早期逆境与抑郁关系的因素的考量。研究者已记录了童年逆境和抑郁的遗传影响。此外，近期一项孟德尔随机化分析发现，童年期虐待与成年期抑郁风险存在遗传相关性，突显了童年逆境对心理健康的持久不利后果。重要的是，针对养育和儿童人际、个人内部及学业技能的干预措施已被发现可以减弱抑郁风险的代际传递，该措施通过降低其子女的抑郁症状来 disrupt 从父母抑郁症状到其孙辈情绪困难的路径。

值得注意的是，将某些童年经历评价或回忆为受害化的倾向也被发现受遗传影响，这可能有助于解释自我报告与他人报告、以及前瞻性与回顾性报告的早期逆境之间的差异。再增加一层复杂性，我们上面讨论的作为童年逆境影响青春期抑郁的可能机制的心理生物学特征本身也被发现受遗传影响。因此，在未来研究中，系统性地考量遗传学在理解ELS、心理生物学功能和青少年抑郁之间关联性质中的作用将是重要的。

未解决的问题与未来研究方向

本文讨论了ELS与青少年抑郁的链接，并综述了考察四个构念——应激反应性、奖赏处理、炎症和生物衰老——如何作为此关联基础机制的研究。尽管我们在理解青春期早期逆境与抑郁关系性质方面取得了进展，但许多问题仍未解决。在这最后部分，我们提出研究者必须解决的问题，以期增进我们对压力如何“深入肌肤”以增加青少年抑郁风险的理解。

贯穿本综述的一个主题是，考察ELS、生物功能和抑郁之间关联的研究结果缺乏一致性，尤其是在青少年样本中。例如，一些研究者报告高水平的应激反应性调节了ELS与抑郁风险之间的关联，而另一些则发现低反应性 confers 更大的风险。类似地，一项研究发现ELS暴露程度越大与女孩初潮年龄越早相关，而另一项研究则报告早期逆境与男孩的青春期 timing 相关，而与女孩无关。这种不一致很可能源于多种因素，包括所经历的压力类型、所评估的生物功能以及参与者的性别和发育阶段。此外，正如我们前面所建议的，这些生物系统之间可能存在加性和/或补偿性的相互作用，从而调节这种风险。如果我们要在理解早期逆境如何影响抑郁风险方面取得有意义的进展，就必须尽可能系统地考察这些因素。

在此背景下，研究者应尝试使用相同的评估模态和任务进行复制研究；这样的复制对于推动领域前进至关重要，当有足够相关研究发表时，进行荟萃分析也同样必要。系统性地考察年龄和青春期状态在ELS与抑郁关联中的调节效应也势在必行。例如，与青春期相关的大脑结构和功能变化与应激反应性和奖赏处理的改变均相关。将年龄范围广泛的青春期男性和女性的结果进行平均的研究，很可能掩盖了有助于阐明ELS后青年抑郁发展所涉生物机制的重要的性别和成熟度特异性发现。

未来研究还将受益于在单一样本内评估可能连接早期逆境与抑郁的多个生物功能领域。生成ELS后更精确的心理功能 profile 可能阐明抑郁发展的不同路径和有前景的干预靶点。此外，从同一批参与者那里获取他们年龄增长和经历青春期的纵向数据，将增进我们对此时期心理生物学功能快速转变的理解，特别是关于早期逆境对抑郁发展的影响。尽管扩展评估广度和深度的这些目标将需要创新方法来最小化参与者负担和习惯化效应，但此类研究的发现对于阐明青少年ELS与抑郁关联的性质至关重要。

作为一个相关点，随着研究的概念和方法学复杂性增加，将需要大样本来就早期逆境如何导致青年抑郁得出可靠结论。然而，获取此类样本的实际性可能限制目前可以在更深入表型的小型研究中调查的表型丰富性。为了将大样本的预测能力应用于更小但表型更深的样本，研究者提出了元匹配的使用，其基于许多表型是相互关联的，并且相关性结构可用于小样本中，将源自大规模数据的表型预测模型转化为助推不同但可能相关的表型的预测。

最后，重要的是要认识到青少年抑郁在症状及其病程方面是异质性的，并且常常与其他疾病共病。因此，抑郁可能有不同的病因学和病理生理学。尽管本文聚焦于可能连接早期逆境与抑郁的生物因素，但几乎可以肯定还有其他环境、经验变量和生物过程参与青春期抑郁的发生。我们希望本文对四个可能连接早期逆境与青少年抑郁的具体因素的聚焦，能够激励研究者去考察此关联背后的其他假定机制。增进我们对ELS与抑郁关系的理解，将为开发更有效的预防和治疗这一致残性障碍的方法提供信息。