设计并优化含有吲哚美辛的口服速释固体分散膜：机器学习与分子动力学研究

《Colloids and Surfaces B: Biointerfaces》：Design and optimization of indomethacin-loaded solid dispersion orally dissolving films: Machine learning and molecular dynamics study

提高吲哚美辛溶解度的口服溶解薄膜开发及优化策略

　　这项研究聚焦于一种非甾体抗炎药（NSAID）——吲哚美辛（IND）的改进药物传递系统。IND在临床上广泛用于治疗类风湿性关节炎、骨关节炎、痛经和急性痛风等疾病，但其水溶性较差，严重限制了其临床应用效果。因此，研究人员开发了一种口服溶解膜（ODF），该膜中含有吲哚美辛固态分散体（IND-SD），以提高药物的溶解速度和生物利用度。

口服溶解膜作为一种新型的药物传递系统，具有独特的优点。与传统的片剂和胶囊相比，ODF能够在口腔中迅速溶解，并通过颊黏膜直接进入血液循环系统。这种特性使得ODF能够有效规避肝脏首过代谢，从而提高药物的吸收效率和生物利用度。此外，ODF还能够减少药物剂量，降低胃肠道不良反应的风险，为患者提供更安全、更高效的治疗方案。

在本研究中，研究人员采用了质量源于设计（QbD）的理念，结合实验设计（DoE）和人工智能（AI）技术，构建了一个混合建模框架，用于系统的ODF配方设计与优化。QbD是一种系统化的制药开发方法，强调从设计阶段开始就建立稳健的质量控制措施。这种方法能够确保最终产品具备稳定和可靠的内在质量。然而，传统的实验设计方法在面对高度非线性响应面、高维因子空间和非结构化数据时存在明显的局限性。因此，研究人员引入了人工神经网络（ANN）技术，以提高模型的预测能力和泛化能力。

为了实现这一目标，研究人员首先基于Hansen溶解度参数（HSP）选择了四种聚合物作为IND-SD的载体。HSP是一种衡量物质之间相互溶解能力的重要工具，能够帮助研究人员预测不同聚合物与药物之间的相容性。随后，研究人员通过体外溶解实验确定了最优的载体和药物与载体的比例。体外溶解实验是一种常用的方法，能够模拟人体内的药物释放过程，从而评估不同配方的性能。

为了更深入地理解药物与聚合物之间的相互作用，研究人员采用了分子对接和分子动力学（MD）模拟技术。分子对接是一种计算方法，能够预测药物分子与聚合物之间的结合方式和亲和力。MD模拟则能够更精确地描述药物分子与聚合物之间的动态相互作用，揭示其在分子层面的结构特征和作用机制。通过这些方法，研究人员能够更全面地了解IND-SD的形成过程，从而优化其配方设计。

研究结果表明，采用这些方法设计的ODF在模拟唾液环境中，在1分钟内能够实现显著高于纯IND和IND-SD的药物释放。此外，通过傅里叶变换红外光谱（FT-IR）、X射线粉末衍射（PXRD）、差示扫描量热法（DSC）和扫描电子显微镜（SEM）等技术，研究人员对IND-SD和ODF进行了详细的表征。这些分析结果确认了IND在IND-SD和ODF中以无定形态存在，从而提高了其溶解性和生物利用度。

此外，研究还探讨了药物与聚合物之间的相容性。通过雷达图分析，研究人员评估了IND与候选聚合物之间的Δδ值。Δδ值是衡量物质相容性的一个重要指标，当Δδ值低于7 MPa^0.5时，表明聚合物与IND具有良好的相容性。反之，当Δδ值高于这一阈值时，说明聚合物与IND之间的相容性较差，不适合用于SD配方。研究发现，PVP K30、P407、PEG-4000和TPGS具有最低的Δδ值，表明它们与IND具有良好的相容性，并能够有效促进其溶解。

研究还强调了质量源于设计（QbD）的重要性。QbD是一种系统化的制药开发方法，能够确保药物产品的质量从设计阶段就得到充分考虑。在本研究中，研究人员通过QbD框架，结合实验设计和人工智能技术，构建了一个混合建模框架，用于系统的ODF配方设计与优化。这种集成方法不仅提高了模型的预测能力，还能够更高效地处理复杂的实验数据，从而实现更精确的配方优化。

此外，研究人员还探讨了药物传递系统在提高药物生物利用度方面的潜力。传统的药物传递系统，如片剂和胶囊，虽然广泛使用，但存在一些局限性。例如，老年人和儿童可能因生理特点而难以吞咽片剂和胶囊。此外，某些药物可能因肝脏首过代谢而需要更高的剂量才能达到治疗效果，但高剂量可能增加胃肠道不良反应的风险。因此，研究人员开发了ODF作为一种新型的药物传递系统，以克服这些局限性。

在本研究中，研究人员采用了多种统计指标来评估BBD-RSM模型和ANN模型的预测准确性和泛化能力。这些指标包括均方误差（MSE）、决定系数（R2）和交叉验证等。通过这些指标，研究人员能够更准确地比较不同模型的性能，并选择最优的ODF配方。最终，研究人员通过体外溶解实验和黏膜渗透性实验评估了ODF的性能，验证了其在模拟口腔条件下的药物释放能力和生物利用度。

此外，研究还探讨了药物与聚合物之间的相互作用机制。通过分子对接和MD模拟，研究人员能够更深入地理解IND与聚合物之间的结合方式和动态行为。这些分析结果为SD配方设计提供了有价值的指导，并能够帮助研究人员优化药物传递系统的性能。例如，研究发现，P407作为最优的载体，能够有效促进IND的溶解，并提高其生物利用度。

综上所述，这项研究通过整合多种先进技术，如HSP、分子对接、MD模拟、BBD和ANN，成功开发了一种口服溶解膜药物传递系统，该系统能够显著提高IND的溶解速度和生物利用度。研究结果表明，ODF不仅能够有效规避肝脏首过代谢，还能够提高药物的吸收效率和治疗效果。此外，研究还强调了QbD在药物开发中的重要性，并通过实验设计和人工智能技术，构建了一个高效的优化框架，用于系统的配方设计与优化。

这项研究的成果为未来药物传递系统的开发提供了新的思路和方法。通过结合不同的技术和方法，研究人员能够更全面地理解药物与聚合物之间的相互作用，并优化药物传递系统的性能。此外，研究还强调了在药物开发过程中，系统化的设计和优化方法的重要性，以确保最终产品的质量和疗效。这些方法不仅能够提高药物的生物利用度，还能够减少药物剂量和不良反应的风险，为患者提供更安全、更有效的治疗方案。

在未来的研究中，研究人员可以进一步探索不同药物与聚合物之间的相互作用，以及不同药物传递系统在提高药物生物利用度方面的潜力。此外，还可以结合更多的先进技术，如生物信息学、大数据分析和机器学习，以提高药物传递系统的性能和效率。这些方法不仅能够提高药物的生物利用度，还能够减少药物剂量和不良反应的风险，为患者提供更安全、更有效的治疗方案。

总的来说，这项研究展示了如何通过系统化的设计和优化方法，成功开发一种新型的药物传递系统，以提高药物的溶解速度和生物利用度。研究结果表明，ODF不仅能够有效规避肝脏首过代谢，还能够提高药物的吸收效率和治疗效果。此外，研究还强调了在药物开发过程中，系统化的设计和优化方法的重要性，以确保最终产品的质量和疗效。这些方法不仅能够提高药物的生物利用度，还能够减少药物剂量和不良反应的风险，为患者提供更安全、更有效的治疗方案。