利用多尺度皮层电路模型模拟经颅磁刺激诱发的反应

《Brain Stimulation》：Simulation of evoked responses to transcranial magnetic stimulation using a multiscale cortical circuit model

经颅磁刺激（TMS）多尺度皮层电路模型开发及验证，整合形态学真实神经元与电场分布，揭示直接与间接激活机制。模型含10,000神经元，成功复现实验N50电位、双峰多单位活动及空间激活模式，分析线圈方向与强度效应，为临床刺激优化提供平台。

　　这项研究开发了一种多尺度的皮层电路模型，以更深入地理解经颅磁刺激（TMS）如何影响大脑皮层的活动模式。TMS是一种非侵入性的脑刺激技术，广泛应用于基础研究和临床治疗，例如治疗难治性抑郁症、强迫症和尼古丁成瘾。尽管TMS的应用日益广泛，但其激活的神经回路仍然不完全清楚。传统的建模方法要么过于简化，仅关注单个细胞的反应，要么缺乏对神经元之间突触连接的考虑，导致难以揭示TMS在神经网络层面的影响。因此，研究者们提出了一个整合了形态学真实的神经元、准确的TMS诱导电场分布以及突触连接的模型，以更全面地模拟TMS对皮层的影响。

模型基于人脑初级运动皮层（M1）的一个柱状结构，模拟了包含10,000个神经元的网络，其中包括兴奋性锥体细胞和抑制性中间神经元。这些神经元分布在皮层的2/3层、5层和6层，总共有超过1000万个突触连接。模型还考虑了来自丘脑和非特异性皮层-皮层输入，以模拟生理上的发放频率。为了模拟TMS对神经元的影响，研究者们利用有限元方法计算了TMS诱导的电场分布，并将其耦合到神经元模型中，以评估其对细胞活动的影响。

通过将模型嵌入到一个基于真实头结构的电场模型中，研究团队模拟了TMS在不同位置和方向下的效果。他们发现，TMS的激活模式具有层特异性，且与电场的方向密切相关。例如，在P-A（后前）方向的刺激下，激活主要集中在柱状结构的冠部和后壁，而在A-P（前后）方向的刺激下，激活则更倾向于前壁区域。此外，随着刺激强度的增加，激活的范围和幅度也随之变化，这表明TMS的效果不仅依赖于电场的强度，还受到皮层结构和神经元分布的影响。

在模型验证方面，研究者们将模型的预测结果与实验记录的TMS诱发电位（TEP）和多单位活动（MUA）进行了对比。结果显示，模型能够再现实验中观察到的关键特征，包括随刺激强度变化的N50成分以及多相的MUA模式。N50成分反映了TMS刺激后早期的兴奋性反应，而随后的抑制阶段则与GABAergic（GABA能）回路的激活有关。特别是，抑制阶段的出现与GABA_A和GABA_B传导的协同作用密切相关，这表明TMS对皮层的影响不仅局限于直接激活的神经元，还涉及复杂的突触网络活动。

此外，研究还发现，不同层的锥体细胞对TMS的响应存在显著差异。例如，L5层的锥体细胞表现出最高的直接激活比例，而L6层的锥体细胞则主要依赖间接激活。这种差异可能与不同层神经元的形态学特征和突触连接方式有关。通过调整GABA_B受体的传导，研究团队进一步验证了抑制阶段的动态变化，发现增加GABA_B受体的传导可以显著缩短抑制期的持续时间，并增强其强度。

模型的另一个重要发现是，TMS诱导的电场在不同方向下具有不同的空间分布。例如，P-A方向的刺激在冠部和后壁产生更强的电场，而A-P方向的刺激则在前壁产生更显著的激活效果。这种方向性可能与皮层的层结构和神经元的排列有关，同时也为优化TMS刺激参数提供了理论依据。通过在多个柱状结构中模拟TMS的效果，研究团队进一步揭示了电场强度和方向如何影响整个皮层的激活模式。

从神经活动的角度来看，模型成功再现了实验中观察到的多相活动模式，包括早期的兴奋性高峰和随后的抑制阶段。这种模式与TMS在临床上引起的神经反应高度一致，为理解TMS如何通过神经网络产生特定的神经活动提供了新的视角。研究还指出，模型中未包含皮层-丘脑-皮层的反馈回路，这可能是导致模型未能再现实验中观察到的抑制后反弹兴奋现象的原因之一。因此，未来的研究可以进一步完善模型，加入这些反馈机制，以更全面地模拟TMS的复杂效应。

总体而言，这项研究为TMS的机制提供了新的理论框架，揭示了TMS如何通过激活皮层网络中的不同神经元群体，产生特定的神经活动模式。研究结果不仅有助于理解TMS对大脑功能的影响，还为优化TMS刺激参数、提高其在临床中的应用效果提供了重要依据。此外，模型的成功构建也为未来的多尺度神经建模提供了参考，有助于推动神经科学和神经工程领域的发展。