早期阿尔茨海默病中的胆汁酸谱及白质微结构变化

《Brain Research Bulletin》：Bile acid profile and white matter microstructural changes in early Alzheimer’s disease

降低认知衰退的潜力，但长期干预手段有限。最新证据表明肠道-肝脏胆汁酸（BA）代谢失调与AD病理相关。本研究通过ADNI队列分析，发现特定血清BA谱（如GDCA/TDCA比率）与早期AD患者白质微结构改变（FA降低、AxD/MD/RD升高）显著相关，且独立于年龄、性别、APOE ε4等传统风险因素。这些发现提示肠道菌群调控肝BA代谢可能成为AD早期干预的新靶点。

　　本研究旨在探讨早期阿尔茨海默病（AD）前兆阶段个体的胆汁酸（BA）谱与白质微观结构变化之间的关系。通过对阿尔茨海默病神经影像学倡议（ADNI）数据库中127名参与者（包括46名认知正常的对照组和81名轻度认知障碍（MCI）患者）的血清胆汁酸浓度、脑脊液（CSF）生物标志物以及扩散张量成像（DTI）数据进行分析，研究人员发现特定的胆汁酸谱型与MCI患者的白质微结构变化存在显著关联。这些发现不仅揭示了胆汁酸代谢与AD病理之间的潜在联系，还强调了通过调节肠道微生物群和胆汁酸平衡可能成为一种新的疾病修饰策略。

### 背景与意义

阿尔茨海默病是老年人痴呆的主要病因之一，影响全球超过4000万人。尽管近年来一些疾病修饰疗法如Lecanemab在减少淀粉样蛋白沉积和延缓早期认知衰退方面显示出一定潜力，但有效的长期干预措施仍然有限。近年来，越来越多的研究表明，肠道与肝脏之间的胆汁酸代谢紊乱可能与AD的病理发展密切相关。胆汁酸是由肝脏代谢胆固醇产生的，它们在脂肪分解和吸收过程中起着关键作用。然而，胆汁酸在肠道中被微生物群进一步代谢，形成次级胆汁酸，这些次级胆汁酸可能对神经系统的健康产生深远影响。

在AD的早期阶段，白质完整性已受到影响，而白质结构的变化是预测认知衰退的重要指标。本研究试图通过分析胆汁酸谱与白质微观结构之间的关系，揭示胆汁酸代谢在AD早期阶段可能扮演的角色。研究团队采用扩散张量成像技术，评估了白质的微观结构特征，包括各向异性分数（FA）、轴向扩散（AxD）、平均扩散（MD）和径向扩散（RD），并结合血清胆汁酸浓度和特定的胆汁酸比例进行分析。这一研究不仅为AD的早期干预提供了新的视角，也为理解肠道微生物群与神经系统之间的复杂互动提供了重要线索。

### 方法与数据来源

研究数据来源于ADNI数据库，该数据库自2003年起由Michael W. Weiner博士领导，旨在评估轻度认知障碍和早期AD的进展。研究对象包括46名认知正常的老年人和81名符合轻度认知障碍标准的患者。所有参与者均接受了血清胆汁酸浓度、脑脊液生物标志物（如Aβ1-42、总tau蛋白和磷酸化tau蛋白）以及扩散张量成像的评估。研究人员通过调整年龄、性别、体重指数（BMI）和APOE ε4携带状态，分析了胆汁酸浓度与白质微观结构之间的关系。

在数据处理方面，研究人员采用了一套标准化的流程，包括使用FSL的eddy-correct工具对扩散加权图像进行运动校正和磁场畸变校正，随后使用Brain Extraction Tool（BET）去除非脑组织。T1加权解剖图像经过颅骨剥离、强度非均匀性校正等步骤，以确保数据的准确性。所有扩散张量图像和区域总结指标均被非线性对齐到ENIGMA-DTI模板，并投影到平均FA骨架上，以进行统计分析。研究团队还采用了Benjamini–Hochberg方法控制多重比较的I型错误。

此外，血清胆汁酸浓度的测定采用了高精度的液相色谱-串联质谱（UPLC-MS/MS）技术，确保了结果的可靠性。研究中涉及的33种胆汁酸及其三种预定义比例（如CA/CDCA、DCA/CA和GLCA/CDCA）均被纳入统计分析，以全面评估胆汁酸谱型与白质变化之间的关系。研究人员还通过分组比较（基于每种胆汁酸比例的中位数）分析了特定的白质通路是否受到胆汁酸比例的影响。

### 结果分析

研究结果表明，较高的FA值与较高的血清中某些胆汁酸（如牛磺基脱氧胆酸、L-天冬氨酸和L-天冬酰胺）以及较低的某些胆汁酸（如apocholeic酸和12-酮胆酸）有关。这些发现提示，特定的胆汁酸谱型可能反映了白质结构的稳定性或破坏程度。此外，较高的AxD、MD和RD值与较低的脱氢胆酸和GLCA/CDCA比例相关，同时与较高的棕榈酸水平呈正相关。这表明，某些胆汁酸的比例变化可能与白质微结构的改变密切相关。

在进一步的分析中，研究团队发现，较高的CA/CDCA比例与左海马连接束（CGH-L）中的AxD增加有关；较高的GLCA/CDCA比例则与右海马连接束和钩束（UNC-R）中的扩散指标升高相关；而GDCA/TDCA比例的变化则与广泛的扩散指标升高以及右 fornix（脑室的连接束）中FA的降低相关。这些结果表明，特定的胆汁酸比例可能在AD早期阶段对白质结构产生选择性影响，尤其是在与情绪、记忆和运动控制相关的白质通路中。

值得注意的是，研究中发现，健康的个体中，FA与某些胆汁酸呈负相关，这可能反映了正常的脂质和胆汁酸代谢平衡；而在MCI患者中，FA与胆汁酸之间的关系方向相反，提示代谢失衡可能与神经炎症、线粒体功能障碍或肠道微生物群变化有关。这种代谢失衡可能进一步影响白质的完整性，导致认知功能的下降。此外，GDCA被识别为一种具有细胞毒性的胆汁酸，可能通过破坏线粒体膜和增加血脑屏障通透性，进而导致认知功能受损。

### 讨论与结论

本研究的发现支持了近年来关于肠道微生物群与AD病理之间关系的假设。胆汁酸代谢的紊乱可能成为AD早期阶段的一个重要机制，而特定的胆汁酸比例，尤其是GDCA/TDCA，可能成为预测白质变化和认知衰退的潜在生物标志物。研究团队指出，这些胆汁酸的比例变化可能反映了肠道微生物群的组成变化或肝脏酶活性的异常，从而影响大脑白质的健康。

此外，研究还强调了胆汁酸代谢在神经退行性疾病中的潜在作用。例如，次级胆汁酸可能通过影响神经炎症信号、脂质代谢和神经递质的产生，对大脑功能产生深远影响。而这种影响可能受到肠道微生物群的调控，提示通过调节肠道微生物群或胆汁酸代谢可能成为干预AD的新途径。研究团队还指出，尽管目前的研究提供了重要的线索，但仍然需要更多的纵向研究来验证胆汁酸谱型与白质变化之间的动态关系。

值得注意的是，研究中也提到了一些局限性。由于缺乏纵向数据，研究人员无法分析胆汁酸谱型或白质变化的长期趋势。此外，扩散张量成像技术在评估复杂的纤维结构时可能存在一定的局限性，因为它假设每个体素中存在单一主导的纤维方向，而实际上，大多数白质体素中可能存在交叉、吻合或分支的纤维结构。因此，FA和MD等标量指标可能无法准确反映特定的生物学变化，而是反映了复杂的微观结构配置。为了更精确地评估白质结构，未来的研究可以考虑使用多壳扩散采集技术以及更先进的模型，如约束球面反卷积（CSD）或神经元纤维取向分散和密度成像（NODDI）。

综上所述，本研究揭示了胆汁酸代谢与AD早期白质变化之间的潜在联系，特别是在与情绪、记忆和运动控制相关的白质通路中。研究结果不仅为AD的早期干预提供了新的思路，也为理解肠道微生物群与神经系统之间的复杂互动提供了重要依据。通过调节胆汁酸代谢，可能有助于维持白质的完整性并延缓认知功能的下降。未来的研究需要进一步探索这些胆汁酸比例与AD病理之间的因果关系，并评估基于胆汁酸代谢的干预措施在临床中的应用前景。