综述：槲皮素和白藜芦醇通过调节神经血管单元和胶质淋巴系统改善神经退行性疾病中脑液动力学的治疗潜力

《Brain Research》：Investigating the impact of resveratrol and quercetin on glymphatic function, blood-brain barrier, and neuroglial health: a systematic review

本综述系统探讨了槲皮素（QUE）和白藜芦醇（RSV）通过调节血脑屏障（BBB）完整性、神经炎症反应和氧化应激（ROS、MDA、SOD、GPx、CAT），影响胶质淋巴清除（AQP4极性、CSF/ISF交换）和神经血管耦合（CBF、eNOS），从而在阿尔茨海默病（Aβ、p-Tau）、帕金森病（TH+神经元）和多发性硬化（MBP、MOG）等模型中发挥神经保护作用的分子机制（NF-κB、NLRP3、MMP-9、VEGF、BDNF）。

　　

槲皮素和白藜芦醇作为天然多酚化合物，在神经退行性疾病模型中展现出通过多靶点调节神经血管单元和胶质淋巴系统功能来实现神经保护的潜力。其核心机制涉及对血脑屏障完整性、神经炎症反应、氧化应激水平和脑液动力学的协同调控。

神经胶质健康与胶质淋巴调节

研究表明，QUE和RSV能显著降低星形胶质细胞和小胶质细胞的激活标志物（GFAP⁺、Iba-1⁺），减少CD68吞噬活性，并促进小胶质细胞向抗炎M2表型转化。这种神经胶质稳态的维持对于胶质淋巴系统的正常功能至关重要，因为星形胶质细胞终足上的AQP4水通道极性是脑脊液（CSF）与间质液（ISF）交换的结构基础。QUE和RSV处理增加了海马、皮层和纹状体区域的白质完整性标志物（MBP、MAG、MOG），同时减轻了髓鞘脱失和轴突变性，表明白质结构的保护有助于维持正常的脑液流动和废物清除。

神经炎症与氧化应激的调控

这两种多酚化合物能一致地下调促炎细胞因子（TNF-α、IL-1β、IL-6）和关键炎症信号通路（NF-κB、NLRP3炎症小体），同时上调抗炎介质（IL-4、IL-10）。在氧化应激方面，它们显著降低活性氧（ROS）和脂质过氧化产物丙二醛（MDA）水平，并增强抗氧化酶系统（SOD、GPx、CAT）和谷胱甘肽（GSH）的活性。这种抗炎和抗氧化效应的结合，为神经元创造了一个更有利的微环境，减轻了线粒体功能障碍（mtROS减少）和凋亡信号（caspase-3活性降低）。

血脑屏障完整性与脑血管保护

QUE和RSV通过多种机制增强BBB功能。它们上调紧密连接蛋白（ZO-1、occludin、claudin-5）的表达，同时下调增加通透性的因子（MMP-9、VEGF、ANG-2）。研究还发现它们能降低粘附分子（ICAM-1、VCAM-1）的表达，减少白细胞浸润和神经炎症。在脑血管方面，RSV显示能增强内皮型一氧化氮合酶（eNOS）活性，改善脑血流（CBF）和脑血管反应性（CVR），这对于维持动脉搏动性（胶质淋巴流入的主要驱动力）至关重要。QUE制剂（如葡萄糖修饰的脂质体）通过GLUT1受体增强了BBB的靶向性和穿透性。

脑液动力学与废物清除

尽管直接研究胶质淋巴功能的证据有限，但多项指标表明QUE和RSV可能改善脑液动力学。它们减少脑水肿，稳定CSF中Aβ₄₀水平（在AD模型中），并通过TAS2R14受体促进RSV穿过血-CSF屏障（BCSFB）。对脉络丛功能和AQP4极性的保护进一步支持了它们可能改善CSF产生和ISF交换的观点。这些效应共同促进了Aβ和p-Tau等神经毒性蛋白的清除。

神经退行性标志物的影响

在阿尔茨海默病模型中，QUE和RSV降低了脑内Aβ₄₂水平和tau蛋白过度磷酸化，同时增加了突触可塑性标志物（synaptophysin、PSD95）和神经营养因子（BDNF）。在帕金森病模型中，它们保护了多巴胺能神经元（TH⁺表达恢复）并改善了运动功能。在多发性硬化模型中，它们促进了髓鞘再生和神经功能恢复。

剂型与给药途径的创新

为提高生物利用度和脑靶向性，研究开发了多种先进递送系统，包括槲皮素或白藜芦醇负载的脂质体（如Men-Qu-Lips、ANG-RES-LIP）、纳米粒子（PLGA NPs）、外泌体（Exo-Que、RSV-EXOs）和红细胞膜包被的纳米结构。鼻内给药途径显示出特别的前景，能直接绕过BBB将药物递送至CNS。

临床证据与安全性

人类临床试验显示，补充QUE（如异槲皮素）和RSV（500-1000 mg/天）可改善认知表现、脑血管功能和某些CSF生物标志物（如MMP-9）。安全性良好，未报告严重不良反应，表明其具有潜在的临床应用价值。

综上所述，槲皮素和白藜芦醇通过整合多种机制——稳定血脑屏障、调节神经免疫、减轻氧化应激和潜在改善胶质淋巴清除——为神经退行性疾病的干预提供了多功能的天然化合物策略。先进的递送系统进一步增强了其治疗潜力，为未来临床转化奠定了基础。