综述：衰老的CD4+ T细胞与自身免疫性疾病：机制与治疗前景

《Autonomic Neuroscience》：Senescent CD4+ T cells and autoimmune diseases: Mechanisms and therapeutic prospects

衰老CD4? T细胞通过异常激活ATM-DDR-p53轴等信号通路分泌SASP，促进自身免疫病中的慢性炎症和微环境重塑，靶向治疗有效但需特异性标记。

　　

岳虎|何丽婷|海龙

中南大学第二湘雅医院湖南医学表观基因组学重点实验室皮肤科，中国湖南省长沙市人民中路139号，410011

摘要

衰老的CD4? T细胞表现出T细胞衰老的经典特征——包括端粒缩短、增殖能力下降以及衰老相关分泌表型（SASP）的上调——同时也具有独特的特性。值得注意的是，与衰老的CD8? T细胞相比，它们保持了相对健康的线粒体质量，这一差异影响了它们在免疫调节和组织病理学中的作用。在CD4? T细胞衰老过程中，多种信号通路发生紊乱，如ATM–DDR–p53轴、AMPK–TAB1–p38级联反应、mTOR信号通路以及IL-7/IL-2细胞因子网络。重要的是，衰老的CD4? T细胞可以通过分泌SASP成分（例如IL-6、IL-8、TNF-α和MMPs）促进慢性炎症、破坏免疫稳态并重塑组织微环境。它们还有潜力增强B细胞的抗体分泌，最终导致组织特异性损伤。这些异常细胞已在多种自身免疫性疾病（ADs）中积累，包括系统性红斑狼疮（SLE）、类风湿性关节炎（RA）和系统性硬化症（SSc）。使用抗衰老药物和SASP抑制剂针对衰老的CD4? T细胞已被证明可以显著抑制AD的进展，这突显了这种治疗方法的转化潜力。然而，需要更具体的衰老标志物来准确识别衰老的CD4? T细胞。本综述综合了目前关于衰老CD4? T细胞及其在自身免疫性疾病中作用的认知。未来的研究应优先阐明其致病机制，并开发针对性的治疗策略以减轻它们在ADs中的有害影响。

引言

自身免疫性疾病（ADs）是一组以免疫系统失衡和对自身抗原的免疫耐受性丧失为特征的疾病[1]。ADs的发病机制尚未完全明了，可能涉及遗传易感性、免疫失调和环境触发因素之间的多因素相互作用[2,3]。目前ADs的治疗依赖于免疫抑制和生物制剂，虽然可以暂时缓解症状，但常常导致复发、副作用和耐药性[4]。进一步探索其潜在的发病机制和新的治疗靶点至关重要。

免疫稳态是一个基本的生理过程，其中免疫系统通过清除受损/衰老的细胞并保持自身耐受性来维持内部稳定。随着年龄的增长，这种平衡通过三个关键变化而被打破：（1）胸腺萎缩；（2）调节性T细胞（Treg）功能失调；（3）表现出促炎表型的记忆T细胞积累，从而促进慢性低度炎症。这三者共同为自身免疫反应和组织损伤创造了有利环境[5]。

免疫衰老是衰老研究的一个重要分支，它关注由衰老或病理刺激引起的免疫系统功能下降和失调，是ADs的关键驱动因素[6]。CD4? T细胞在炎症性疾病和ADs中起着不可或缺的作用，而CD4? T细胞的衰老被认为是衰老的一个驱动因素[7]。尽管衰老的CD4? T细胞具有T细胞衰老的典型特征——包括端粒缩短、增殖能力下降和衰老相关分泌表型（SASP），但它们也具有独特的特点，例如与衰老的CD8? T细胞相比，线粒体质量相对健康[5,8]。衰老的CD4? T细胞通过异常激活信号通路（如ATM-DDR-p53、AMPK-TAB1-p38、mTOR），分泌大量的SASP成分，对邻近细胞和远端组织产生旁分泌和内分泌效应，从而持续引发慢性炎症并重塑组织微环境[5],[9],[10],[11],[12],[13]。

越来越多的证据表明，衰老的CD4? T细胞在ADs中异常积累，这与疾病活动的加剧和不良预后相关[[14],[15],[16],[17],[18],[19]]。值得注意的是，针对这些衰老的CD4? T细胞或其SASP的治疗可以显著改善病理表现，表明衰老的CD4? T细胞是很有前景的治疗靶点[14,18,[20],[21],[22]]。本综述系统地概述了衰老CD4? T细胞的关键标志物和主要信号通路，总结了它们在ADs中的作用，并讨论了它们在ADs治疗中的潜在治疗作用。

T细胞衰老的定义和特征

细胞衰老是指细胞在各种内源性和外源性刺激下逐渐丧失生理功能和增殖能力，最终进入永久性细胞周期停滞状态的过程[23,24]。SASP是由衰老细胞分泌的一组复杂分子，它们在局部和全身范围内扩散，造成组织损伤，并损害免疫细胞的功能。因此，衰老细胞可能表现出不同的炎症级联反应和SASP

自身免疫性疾病概述

自身免疫性疾病（ADs）是一组以免疫系统失衡和对自身抗原的免疫耐受性丧失为特征的疾病[1]。ADs的发病机制尚未完全明了，可能涉及遗传易感性、免疫失调和环境触发因素之间的多因素相互作用[2,3]。目前ADs的治疗依赖于免疫抑制和生物制剂，虽然可以暂时缓解症状，但常常导致复发、副作用和耐药性[4]。进一步探索其潜在的发病机制和新的治疗靶点至关重要。

免疫稳态是一个基本的生理过程，其中免疫系统通过清除受损/衰老的细胞并保持自身耐受性来维持内部稳定。随着年龄的增长，这种平衡通过三个关键变化而被打破：（1）胸腺萎缩；（2）调节性T细胞（Treg）功能失调；（3）表现出促炎表型的记忆T细胞积累，从而促进慢性低度炎症。这三者共同为自身免疫反应和组织损伤创造了有利环境[5]。

免疫衰老是衰老研究的一个关键分支，它关注由衰老或病理刺激引起的免疫系统功能下降和失调，是ADs的重要驱动因素[6]。CD4? T细胞在炎症性疾病和ADs中起着不可或缺的作用，而CD4? T细胞的衰老被认为是衰老的一个驱动因素[7]。虽然衰老的CD4? T细胞具有T细胞衰老的典型特征——包括端粒缩短、增殖能力下降和衰老相关分泌表型（SASP），但它们也具有独特的特性，例如与衰老的CD8? T细胞相比，线粒体质量相对健康[5,8]。衰老的CD4? T细胞通过异常激活信号通路（如ATM-DDR-p53、AMPK-TAB1-p38、mTOR），分泌大量的SASP成分，对邻近细胞和远端组织产生旁分泌和内分泌效应，从而持续引发慢性炎症并重塑组织微环境[5],[9],[10],[11],[12],[13]。

越来越多的证据表明，衰老的CD4? T细胞在ADs中异常积累，这与疾病活动的加剧和不良预后相关[[14],[15],[16],[17],[18],[19]]。值得注意的是，针对这些衰老的CD4? T细胞或其SASP的治疗可以显著改善病理表现，表明衰老的CD4? T细胞是很有前景的治疗靶点[14,18,[20],[21],[22]]。本综述系统地概述了衰老CD4? T细胞的关键标志物和主要信号通路，总结了它们在ADs中的作用，并讨论了它们在ADs治疗中的潜在治疗作用。

T细胞衰老的定义和特征

细胞衰老是指细胞在各种内源性和外源性刺激下逐渐丧失生理功能和增殖能力，最终进入永久性细胞周期停滞状态的过程[23,24]。SASP是由衰老细胞分泌的一组复杂分子，它们在局部和全身范围内扩散，造成组织损伤，并损害免疫细胞的功能。因此，衰老细胞可能表现出不同的炎症级联反应和SASP

自身免疫性疾病概述

自身免疫性疾病（ADs）是由免疫稳态紊乱引起的复杂病理状况，其特征是对自身抗原的免疫耐受性丧失和异常的免疫反应[1]。ADs可以影响多个器官/系统（如关节、皮肤、神经和内脏），导致轻微的实验室异常甚至急性危及生命的并发症[116]。临床上，ADs可分为器官特异性（如甲状腺疾病、1型糖尿病（T1D）、多发性硬化症（MS））或系统性（如SLE、RA）

衰老的CD4? T细胞与自身免疫性疾病

衰老的CD4? T细胞可能通过分泌促炎介质、破坏组织稳态和扰乱微环境来促进ADs的发展。我们的综述重点介绍了衰老的CD4? T细胞在ADs中的作用（表2），特别关注它们在SLE和RA中的作用（图3），以理解有意义的免疫衰老通路和潜在的治疗靶点。

结论

T细胞衰老加速了衰老过程，严重加剧了与年龄相关的疾病、慢性感染、癌症和ADs，其中衰老的CD4? T细胞起着关键作用[5,9,10]。衰老的CD4? T细胞表现出端粒缩短、增殖能力下降和显著的SASP激活[5]。它们的主要特征与T细胞衰老相同（如CD27/CD28丢失、CD57/KLRG1/CD45RA升高以及细胞毒性增强）[42,44,49,53]。然而，衰老的CD4? T细胞

资助

本工作得到了湖南省科技厅（项目编号：2023JJ10089和2023RC1031）、国家重点研发计划（项目编号：2023YFC2509003）以及中南大学基本科研业务费（项目编号：2024ZZTS0879）的支持。

利益冲突声明

作者声明没有利益冲突。