《Pattern Recognition》：Regional patch-based MRI brain age modeling with an interpretable cognitive reserve proxy
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脑年龄预测模型通过3D卷积神经网络多子核区域分块集成框架提升解剖特异性，结合认知评估构建认知储备代理（CR-Proxy）以量化神经退行性疾病中脑储备能力，在健康队列和阿尔茨海默病等独立样本中验证了其区分诊断组和个性化监测的效能。
萨缪尔·马多克斯（Samuel Maddox）| 莱缪尔·普格利西（Lemuel Puglisi）| 法特梅·达拉比法德（Fatemeh Darabifard）| 萨贝尔·萨米（Saber Sami）| 丹尼尔·拉维（Daniele Ravi）
意大利卡塔尼亚大学（University of Catania, Catania, Italy）
摘要
通过磁共振成像（MRI）准确预测大脑年龄是评估大脑健康状况和神经退行性疾病风险的一个有前景的生物标志物，但目前的深度学习模型往往缺乏解剖学特异性和临床洞察力。我们提出了一种基于区域补丁的集成框架，该框架使用在十个皮下结构的双侧补丁上训练的3D卷积神经网络（CNNs），从而提高了解剖学敏感性。将集成预测结果与认知评估相结合，得出一个基于认知的认知储备（CR-Proxy）的代理指标，用于量化对与年龄相关的大脑变化的抵抗力。我们在一个包含健康对照组的大型多队列数据集上训练了我们的框架，并在包括阿尔茨海默病患者和轻度认知障碍患者在内的独立样本上进行了测试。结果表明，我们的方法能够实现可靠的大脑年龄预测，并提供了一个实用且可解释的CR-Proxy，能够区分不同诊断组，并识别出认知储备高或低的个体。这一流程为早期风险评估和个性化大脑健康监测提供了一个可扩展且临床可行的工具。
引言
随着个体年龄的增长，大脑会经历渐进性的结构变化，这些变化表现为复杂且可测量的模式。这些变化在不同的人群和临床群体中往往存在差异[1]。准确捕捉这些微妙且异质性的模式仍然是一个主要挑战。基于神经影像数据的大脑年龄预测已成为追踪健康和病理老化过程的一个有前景的生物标志物。该技术估计个体的大脑生物年龄，并将其与他们的实际年龄进行比较。这两个值之间的差异被称为“大脑预测年龄差”（Brain-PAD），可以提供关于大脑老化和整体神经健康的临床意义[2]。Brain-PAD作为加速神经生物学老化和认知衰退的标志物显示出强大的潜力[3]。早期的脑年龄预测模型[4]依赖于手动特征工程，这可能会掩盖相关的解剖学信息。此外，这些方法通常未能充分利用高分辨率结构MRI数据的丰富信息。近年来，深度学习技术，特别是卷积神经网络（CNNs），已成为脑年龄预测的最先进方法。CNNs非常适合分析结构MRI扫描，因为它们可以自动学习层次化的空间特征，无需人工设计输入。尽管如此，这些模型在可解释性和对不同人群的泛化能力方面仍存在挑战。此外，仅靠脑年龄预测无法完全解释个体间认知功能的差异。这一差距激发了人们对“认知储备”机制的兴趣，这些机制有助于解释为什么有些人尽管存在与年龄相关的大脑变化或病理状况，仍能保持认知表现[5]。其中，认知储备作为一个概念，描述了大脑对损伤的抵抗力，尤为突出。具有较高认知储备的个体往往能更长时间地保持功能，而认知储备较低的个体则往往表现出更早的认知衰退[6]。
在这项研究中，我们提出了一种新的脑年龄预测流程，包含两个关键创新：（i）一种基于补丁的多区域集成框架，利用3D CNNs来估计选定皮下结构的大脑年龄，超越了传统的整体大脑方法；（ii）一种基于我们脑年龄估计流程得出的认知储备代理指标（CR-Proxy）。第一个创新通过关注特定的皮下区域（特别是在神经退行性过程早期可能被忽视的区域）来提高解剖学特异性。第二个创新通过将区域脑年龄估计与认知表现相结合，得出一个临床可解释的认知储备代理（CR-Proxy），从而提高了脑年龄模型的临床应用性，该代理指标量化了对神经生物学衰退的抵抗力。据我们所知，我们是第一个提出这种通过联合分析区域脑老化和认知表现来量化认知储备的新方法的人。我们设想我们的框架可以用于早期风险分层，能够在神经退行性过程的最早阶段检测到它们。通过识别高风险个体，我们的方法可能有助于及时干预，并支持开发用于临床实践的精确、可操作的生物标志物。
部分摘录
脑年龄预测
早期的脑年龄预测模型主要依赖于应用于整个大脑MRI数据的传统机器学习算法。例如，Cole等人[3]将大脑分割成灰质和白质，并使用这些特征作为高斯过程回归模型的输入来估计脑年龄。他们的研究引入了Brain-PAD指标，并证明了其与死亡风险增加之间的关联。后续的工作转向了深度学习，深度学习现已成为这一领域的主要方法。
方法
在本节中，我们描述了我们在图1中展示的提出的流程，该流程包括六个主要阶段：（i）首先对输入的T1加权MRI数据进行强度和空间标准化处理；（ii）然后使用SynthSeg[14]对标准化图像进行分割，以获得大脑结构的语义图；（iii）基于此分割结果，提取对应于灰质区域的3D补丁；（iv）每个补丁独立地使用3D CNN进行分类。
结果
在本节中，我们（i）评估了单个区域模型以及集成模型的准确性；（ii）将我们的方法与现有的脑年龄模型进行比较；（iii）在ADNI数据集中评估不同诊断组的Brain-PAD和CR-Proxy指标；（iv）在外部NACC队列中重复实验。
讨论与未来工作
在这项研究中，我们开发了一种新的脑年龄预测流程，包含两个关键创新。首先，我们实现了一种基于补丁的多区域集成框架，利用3D CNNs来估计皮下结构的大脑年龄，从而提高了解剖学特异性，特别关注在神经退行性过程早期阶段易受影响的区域。其次，我们引入了认知储备代理（CR-Proxy），它将区域脑年龄估计与认知表现相结合。
CRediT作者贡献声明
萨缪尔·马多克斯（Samuel Maddox）：撰写 – 审稿与编辑、可视化、软件开发、数据分析。莱缪尔·普格利西（Lemuel Puglisi）：撰写 – 审稿与编辑、可视化、验证、软件开发、数据分析。法特梅·达拉比法德（Fatemeh Darabifard）：撰写 – 审稿与编辑、可视化、数据分析。萨贝尔·萨米（Saber Sami）：撰写 – 审稿与编辑、指导、研究、概念化。丹尼尔·拉维（Daniele Ravi）：撰写 – 审稿与编辑、初稿撰写、指导、研究、概念化。
利益冲突声明
作者声明以下可能被视为潜在利益冲突的财务利益/个人关系：莱缪尔·普格利西（Lemuel Puglisi）与Queen Square Analytics有合作关系，包括咨询或顾问服务。如果还有其他作者，他们声明没有已知的可能会影响本文所述工作的财务利益或个人关系。
致谢
本工作得到了“网络空间安全与权利（SERICS）”合作伙伴关系（PE00000014）的支持，该合作项目属于由欧盟 – NextGenerationEU资助的MUR国家恢复与韧性计划的一部分。具体而言，它得到了SERICS合作伙伴关系下的FF4ALL项目（CUP D43C22003050001）的支持。
