鼻内注射（R）-氯胺酮可调节抑郁症状以及与神经递质相关的人脑连接性

《Neurotherapeutics》：Intranasal (R)-ketamine modulates depression symptom and neurotransmitters-associated human brain connectivity

(R)-ketamine通过抑制前额叶皮层与小脑的长程功能同步性，可能影响5-HTT、NET和VAChT等神经递质系统，进而改善抑郁症症状。本研究利用32名健康志愿者发现，鼻内给药后SMA/MCC的度中心性显著降低，且该变化与脑区内的血清素转运体、去甲肾上腺素转运体及乙酰胆碱转运体水平相关。在独立MDD队列中验证了SMA/MCC与dMPFC/dACC连接强度与HAMD评分正相关。研究为R型ketamine的快速抗抑郁机制提供了系统神经影像证据。

　　这项研究通过使用功能性磁共振成像（fMRI）技术，探讨了鼻内给药的（R）-ketamine对健康志愿者大脑功能的影响，特别是其在长期功能同步性上的作用。研究结果显示，（R）-ketamine显著降低了补充运动区/中扣带回皮层（SMA/MCC）的长期功能同步性，而这种效应在安慰剂组中并未观察到。这一发现不仅揭示了（R）-ketamine在大脑网络层面的作用机制，还进一步探讨了其与抑郁症相关神经递质系统之间的潜在联系，以及其在抑郁症患者中的临床意义。

研究团队首先从32名健康志愿者中收集了在服用（R）-ketamine（n=24）或安慰剂（n=8）前后的静息态fMRI数据。他们主要关注的是长期功能同步性，即通过度中心性（Degree Centrality, DC）来评估。DC是一种衡量特定脑区在整个大脑网络中连接强度的指标，通常用于分析大脑不同区域之间的协调性。结果显示，在服用（R）-ketamine后，SMA/MCC区域的DC显著降低，这一变化在安慰剂组中没有出现，表明（R）-ketamine对这一脑区的调控具有特异性。

为了进一步确认这一效应的特异性，研究团队进行了重复测量方差分析（rmANOVA），分析了（R）-ketamine组与安慰剂组在不同时间点的功能变化。结果表明，（R）-ketamine组的DC变化显著大于安慰剂组，且这种变化在不同剂量组之间并未表现出显著的剂量依赖性。这说明（R）-ketamine对SMA/MCC的调控效果是稳定的，且不受剂量影响。

研究还通过功能连接（Functional Connectivity, FC）分析，进一步探讨了SMA/MCC功能同步性降低的具体原因。结果表明，这种效应主要是由于SMA/MCC与背侧内侧前额叶皮层/背侧前扣带回皮层（dMPFC/dACC）以及小脑之间的功能连接减弱所导致。这一发现为理解（R）-ketamine如何影响大脑网络提供了新的视角。

此外，研究团队还通过空间相关性分析，将这些功能变化与抑郁症相关的神经递质系统联系起来。结果显示，SMA/MCC区域的DC减少与5-羟基色胺转运体（5HTT）、去甲肾上腺素转运体（NET）以及乙酰胆碱囊泡转运体（VAChT）的浓度分布存在显著的空间相关性。这表明（R）-ketamine可能通过调节这些关键的神经递质系统，从而影响大脑的功能网络。

为了验证这些发现的临床相关性，研究团队在独立的重度抑郁症（MDD）患者队列中进行了进一步分析。结果显示，SMA/MCC与dMPFC/dACC之间的功能连接强度与患者的抑郁症状严重程度（HAMD-17评分）呈显著正相关。这一发现不仅支持了（R）-ketamine在抑郁症治疗中的潜在作用，还为未来的研究提供了重要的方向。

研究还指出，虽然（R）-ketamine在SMA/MCC区域表现出显著的功能变化，但在局部脑活动（如ALFF和ReHo）方面并未观察到显著的改变。这意味着（R）-ketamine主要影响的是大脑的长期功能同步性，而不是局部的神经活动。此外，研究团队还发现，（R）-ketamine并未显著改变健康志愿者的焦虑（GAD-7）或愉悦感（SHAPS）评分，这表明其对这些行为指标的影响有限，尤其是在非临床人群中。

值得注意的是，研究团队在182毫克剂量组中观察到了一些解离症状，这与之前的研究结果一致。解离症状通常被认为是（S）-ketamine的副作用，而（R）-ketamine的这一效应可能与其剂量相关。然而，这一现象并未在较低剂量组中出现，说明在特定剂量下，（R）-ketamine可能引发一些副作用，但这些副作用并不影响其对大脑功能的整体调控效果。

从研究设计的角度来看，这项研究采用了严格的双盲、安慰剂对照方法，确保了结果的可靠性。同时，研究团队还考虑了多种潜在的混杂因素，如头部运动、血脑屏障渗透性等，这些因素在动物和人类研究中都可能影响结果的准确性。通过使用标准化的fMRI数据处理流程，研究团队确保了数据的可比性和一致性。

研究的局限性主要包括样本量较小，尤其是安慰剂组的样本量较少，这可能影响结果的统计效力。此外，（R）-ketamine的来源存在差异，这可能引入一些不可控的变量。因此，研究团队建议未来的研究应结合更大型的样本，并采用统一的药物来源，以进一步验证剂量依赖性和个体差异的影响。同时，研究团队还指出，目前的发现仅能说明（R）-ketamine对大脑功能的影响，而无法直接证明其在临床中的治疗效果。因此，未来需要更多的临床试验来验证这些发现的实际应用价值。

总的来说，这项研究为理解（R）-ketamine在人类大脑中的作用机制提供了新的视角。通过结合功能磁共振成像和神经递质系统的分析，研究团队揭示了（R）-ketamine如何通过降低特定脑区的长期功能同步性来影响大脑网络。这一发现不仅有助于阐明（R）-ketamine的治疗机制，还为未来的临床应用和研究提供了重要的理论依据。然而，研究团队也强调，这些发现仍需通过更多的实验和临床研究来进一步验证，特别是在剂量依赖性和个体差异方面。此外，研究还指出，尽管（R）-ketamine在健康人群中未表现出显著的副作用，但在特定剂量下仍可能引发解离症状，这需要在未来的研究中加以关注。