《Neuroscience Letters》：Artemisinin attenuates quinolinic acid-induced neurotoxicity by suppressing neuroinflammatory and apoptotic gene expression in rats
编辑推荐：
本研究探讨青蒿素对喹啉酸诱导的神经毒性的保护作用，通过评估行为学、氧化应激指标、qRT-PCR和病理染色，发现青蒿素有效缓解神经毒性，抑制氧化应激、炎症和凋亡通路，提示其作为神经保护剂的潜力。
里士满·阿瑟（Richmond Arthur）|乌玛·尚克尔（Uma Shanker）|曼金德·辛格（Manjinder Singh）|塔库尔·古尔吉特·辛格（Thakur Gurjeet Singh）|普内特·库马尔（Puneet Kumar）
印度旁遮普中央大学药理学系
摘要
神经毒性表现为神经系统的结构和功能紊乱，是导致神经退行性疾病病理生理学的主要因素之一。其主要由氧化应激、兴奋性毒性、线粒体功能障碍和神经炎症引起，进而导致神经元逐渐受损和死亡。尽管在理解其机制方面取得了突破，但有效的神经毒性治疗策略仍然有限。青蒿素（artemisinin）是一种从青蒿（Artemisia annua）中提取的倍半萜内酯，除了具有抗疟疾作用外，最近还因其强大的抗炎、抗氧化和神经保护特性而受到关注。实验中，将青蒿素直接注射到大鼠的纹状体中以模拟神经毒性环境，随后进行21天的青蒿素治疗。在0天、14天和21天时，通过行为评估（包括窄束行走、开放场地测试和旋转棒测试）来评估运动协调能力，并检测纹状体组织中的氧化应激指标。采用qRT-PCR进行分子生物学研究，同时使用苏木精和伊红染色技术观察纹状体的组织病理变化。结果表明，青蒿素能够减轻实验大鼠的神经毒性，降低纹状体组织中的氧化应激以及炎症和凋亡相关指标。因此，青蒿素显示出作为神经退行性疾病潜在神经保护剂的潜力。
引言
神经毒性是指由生物、化学或物理因素引起的神经系统结构或功能损伤[1]。这种现象在许多神经系统疾病（包括神经退行性疾病、发育问题和认知缺陷）的病理生理学中起着重要作用[2]。内源性代谢物、外源性物质和兴奋性毒性化学物质都可能引发神经毒性反应，通常会导致氧化应激、线粒体功能障碍和神经炎症，最终导致神经元损伤和死亡[2,3]。Shaw等人提出神经毒素可能在神经退行性疾病中起作用[4]。例如，瓜德罗普岛的居民由于摄入番荔枝科植物中的有害物质，患非典型帕金森病的比例较高[5]；西太平洋关岛的居民常食用含有水溶性神经毒素成分的面粉，导致当地ALS-帕金森病痴呆综合征（ALS-PDC）的发病率较高[6]。此外，内源性氨在阿尔茨海默病中也可能起到神经毒素的作用。研究表明，神经毒素可以选择性诱导特定神经细胞的死亡，这有助于开发帕金森病、阿尔茨海默病、亨廷顿病和肌萎缩侧索硬化症（ALS）等重大神经退行性疾病的模型[7,8]。
在神经毒性情况下，神经炎症和凋亡相互作用形成一个恶性循环[9]。活化的胶质细胞释放促炎细胞因子（如TNF-α、IL-1β和IL-6），加剧神经元损伤[10]。此外，过多的促炎细胞因子和神经炎症状态是由于胶质细胞过度兴奋所致[11]。Toll样受体4（TLR4）存在于所有类型的脑细胞中，可能在中枢神经系统中触发炎症反应[12]。此外，通过caspase激活和Bcl-2家族调控的凋亡信号通路也参与神经元死亡[13]。这些相互关联的机制强调了寻找能够同时针对炎症和凋亡的神经保护药物的重要性。
青蒿素是从青蒿（Artemisia annua）中提取的倍半萜内酯，以其抗疟疾效果而广受认可[14]。最近的研究还发现其具有抗炎、抗氧化和抗凋亡作用，表明它可能成为神经保护治疗的潜在候选药物[15,16,17]。然而，其在喹啉酸诱导的神经毒性模型中的效果尚未得到充分研究。
将青蒿素注入富含NMDA受体的纹状体神经元会导致钙离子流入增加和ATP生成减少，从而引发兴奋性毒性和细胞死亡[18,19]。在本研究中，我们探讨了青蒿素在喹啉酸诱导的神经毒性模型中对神经元的保护作用。
实验部分
药物和化学试剂
二甲基亚砜（DMSO）购自HiMedia Laboratories Pvt Ltd（印度孟买LBS Marg 23, Vadhani ind Est，邮编4000086）。喹啉酸购自Sigma-Aldrich（美国密苏里州圣路易斯）。青蒿素购自Cayman Chemical Company（美国密歇根州安娜堡1180 E. Ellsworth Road，邮编48108）。RT-qPCR引物购自Integrated Technologies（美国）。cDNA合成试剂盒和SYBR Green购自GENES2ME Private Limited（印度哈里亚纳邦古尔冈122001）。三唑试剂也来自...青蒿素对青蒿素诱导的神经毒性大鼠体重的影响
单因素方差分析（one-way ANOVA）显示各组体重变化百分比存在显著差异（图1D）。在整个21天的实验过程中，对照组大鼠的体重正常增加。相比之下，注射200 nmol/2 μL青蒿素的大鼠最终体重显著下降（p < 0.0001），而接受20 mg/kg和40 mg/kg青蒿素治疗的大鼠体重显著增加（p < 0.001）。青蒿素对青蒿素诱导的神经毒性大鼠自发运动活动的影响
接受青蒿素治疗的大鼠...讨论
本研究探讨了青蒿素通过调控神经炎症、氧化应激和凋亡等关键病理生理途径的神经保护潜力。利用青蒿素诱导的神经毒性模型，更全面地评估了青蒿素对这些病理过程的影响。结果表明，青蒿素注射到实验动物的纹状体中显著影响了体重...
结论
本研究结果表明，青蒿素具有作为神经退行性疾病神经保护剂的潜力。其抗炎和抗凋亡特性表明其在神经系统疾病治疗中的潜在应用价值。鉴于其作为抗疟疾药物的临床安全性，青蒿素在临床转化应用方面具有显著前景。未来研究可以利用遗传模型、更长时间的行为评估和药代动力学评价进一步探索其疗效...
局限性
本研究存在一些局限性：实验是在动物模型中进行的，可能无法准确反映人类的神经退行性疾病；仅评估了运动行为，忽略了认知方面的影响；同时未进行剂量-反应关系和药代动力学分析。意义声明
青蒿素通过抑制氧化应激、炎症和NLRP3/TLR4/NF-κB介导的凋亡途径，有效减轻了喹啉酸诱导的大鼠神经毒性。
未引用的参考文献
[41,42,43,44,45,46,47,48,49,50,51]作者贡献声明
里士满·阿瑟（Richmond Arthur）：撰写初稿、方法学设计、概念构建。乌玛·尚克尔（Uma Shanker）：审稿与编辑、撰写初稿、监督、概念构建。曼金德·辛格（Manjinder Singh）：方法学设计、数据分析。塔库尔·古尔吉特·辛格（Thakur Gurjeet Singh）：方法学设计、实验实施。普内特·库马尔（Puneet Kumar）：审稿与编辑、撰写初稿、监督。利益冲突声明
作者声明没有已知的财务利益冲突或个人关系可能影响本文的研究结果。致谢
作者感谢旁遮普中央大学Bathinda分校的动物实验设施，同时也感谢印度文化关系委员会（ICCR）为里士满·阿瑟提供博士研究奖学金。
