母子分离后，前额叶皮层锥体神经元的HCN电流增强，其内在兴奋性降低

《Neurobiology of Disease》：Upregulated HCN currents and reduced intrinsic excitability in prefrontal cortical pyramidal neurons after maternal separation

阿尔茨海默病（AD）与特定癌症（如乳腺癌、结直肠癌）存在保护性关联，而帕金森病（PD）与癌症的因果联系未明确。通过孟德尔随机化（MR）方法分析12项研究，发现AD降低多种癌症风险（OR<1），但PD相关研究证据不足。机制涉及Wnt通路、p53基因及激素信号，但需更多验证。

　　### 研究背景与意义

阿尔茨海默病（AD）和帕金森病（PD）是两种常见的神经退行性疾病，它们在老年人群中具有较高的发病率和死亡率。而癌症则是全球范围内影响人类健康的另一大类疾病，同样在老年人群中占据重要地位。尽管这两类疾病在流行病学上有着显著的重叠，但其发生机制、病理特征以及风险因素均有所不同。然而，一些观察性研究发现，癌症患者患AD或PD的风险可能低于非癌症人群，这一现象被称为“逆向关联”。这种现象的出现引发了关于其是否具有因果关系的广泛讨论，以及其背后的生物学机制。

研究的初衷在于探讨AD和PD与癌症之间是否存在因果关系，以避免观察性研究中常见的偏倚，如生存偏倚（survival bias）和反向因果偏倚（reverse causation bias）。为了更准确地评估这种潜在的因果关系，研究者采用了一种称为孟德尔随机化（Mendelian randomization, MR）的方法。该方法通过利用基因的随机分配来模拟随机对照试验（randomized controlled trial, RCT）中的因果推断，从而有效减少混杂因素对结果的影响。MR作为一种工具，为研究者提供了评估疾病间因果关系的新途径，尤其是在无法通过RCT进行干预研究的情况下。

### 研究方法

为了系统评估AD和PD与癌症之间的因果关系，研究团队进行了系统的文献检索和筛选，涵盖PubMed、Embase和Web of Science等数据库，检索时间截止至2024年8月。研究者使用了“Alzheimer's disease”、“Parkinson's Disease”、“cancer”和“Mendelian randomization”等关键词，并遵循“Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses (PRISMA)”指南进行文献筛选。通过这一过程，最终确定了12项符合纳入标准的研究，涉及约10,000名参与者，并涵盖了20多种癌症类型与AD或PD风险的关联。

这些研究通过不同的方法评估了癌症作为暴露因素对AD或PD的影响，以及AD或PD作为暴露因素对癌症风险的影响。研究者采用的统计方法包括逆方差加权（inverse variance weighting, IVW）等，这些方法在满足孟德尔随机化假设的情况下，具有较高的统计效力和可靠性。此外，研究还考虑了其他方法，如MR-Egger、加权中位数（weighted median）和简单模式（simple mode）等，以进一步验证研究结果的稳健性。

### 研究结果

#### 与阿尔茨海默病（AD）的关联

在对AD与多种癌症类型的因果关系进行评估时，研究发现某些癌症与AD存在显著的保护性关联。例如，乳腺癌（特别是雌激素受体阳性型）和结直肠癌（colorectal cancer, CRC）与AD之间显示出一致的保护性关联。这些研究结果通过多种统计方法进行了验证，包括IVW、加权中位数和加权模式，均支持了AD对某些癌症类型的保护作用。

然而，值得注意的是，这些研究结果在某些情况下存在不一致性。例如，乳腺癌的某些亚型，如雌激素受体阴性型（ER-）与AD之间的关系并未表现出显著的保护性。此外，某些癌症类型，如脑瘤（glioma）和某些非吸烟相关癌症，与AD之间的关系并未达到统计显著性。因此，研究者认为，AD与癌症之间的因果关系可能仅限于特定的癌症类型，而非普遍适用。

#### 与帕金森病（PD）的关联

相比之下，PD与癌症之间的因果关系则显得更加模糊。尽管某些研究显示PD与特定类型的癌症（如高分化卵巢癌）之间存在一定的保护性关联，但大多数研究未能发现显著的因果关系。这表明PD与癌症之间的关系可能较为复杂，或者在某些情况下，因果关系并不明显。

此外，研究发现，某些癌症类型与PD之间的关系可能受到多重因素的影响。例如，研究者发现，尽管某些MR研究支持PD与某些癌症类型之间存在保护性关联，但这些结果并未在所有研究中得到一致支持。因此，PD与癌症之间的因果关系仍需进一步的实证研究。

### 研究的局限性

尽管MR方法在评估疾病间的因果关系方面具有一定的优势，但该方法仍然存在一些局限性。首先，MR依赖于基因型与暴露因素之间的强关联性，因此需要确保所选的遗传变异（SNPs）具有足够的统计效力。其次，研究中可能存在某些偏倚，如样本重叠（sample overlap）和检测偏倚（detection bias）。例如，一些研究发现，样本重叠可能导致因果估计的偏差，因此需要在研究设计中加以考虑。

此外，研究中还存在一些未被充分考虑的混杂因素。例如，某些遗传变异可能同时影响AD和PD，或者与某些非研究疾病相关，这可能导致因果关系的误判。因此，研究者建议未来的研究应采用更全面的方法，如共定位（colocalization）分析，以评估特定遗传位点是否同时影响暴露因素和结局，从而提高研究的生物学解释力。

### 生物学机制探讨

在探讨AD和PD与癌症之间的潜在生物学机制时，研究发现两者之间可能存在一些共享的生物学通路。例如，p53信号通路在AD和某些癌症类型（如乳腺癌和结直肠癌）中均发挥重要作用。p53是一种重要的肿瘤抑制因子，其功能障碍可能导致细胞存活而非凋亡，从而促进癌症的发展。然而，p53在AD中的功能障碍可能与神经元的凋亡有关，这表明p53可能在两种疾病中发挥不同的作用。

此外，研究还发现，Wnt信号通路在AD和某些癌症类型中具有重要的调控作用。Wnt信号通路的激活可能促进某些癌症的增殖，而其抑制则可能增加AD的风险。这一发现表明，Wnt信号通路可能在AD和某些癌症之间起到桥梁作用，但其具体机制仍需进一步研究。

### 临床意义与治疗潜力

研究还探讨了癌症治疗对AD的影响，以及AD治疗对癌症的潜在作用。例如，某些化疗药物（如regorafenib）已被发现可能通过减少神经炎症和β-淀粉样蛋白（Aβ）积累，从而降低AD的风险。这一发现为癌症药物的再利用（drug repositioning）提供了新的思路，尤其是在老年患者中。

此外，研究还发现，某些药物（如Bexarotene）可能具有神经保护作用，其在AD治疗中的潜力值得进一步研究。然而，这些药物在临床试验中的效果并不一致，这可能与其对血脑屏障的穿透能力、对特定基因型（如APOE ε4携带者）的疗效以及安全性等因素有关。因此，未来的临床试验需要更深入地探讨这些药物在AD治疗中的具体作用。

### 未来研究方向

尽管现有研究为AD和PD与癌症之间的因果关系提供了初步证据，但仍有诸多问题需要进一步探讨。首先，需要更多具有代表性的人群数据，以确保研究结果的普遍适用性。其次，未来的研究应考虑不同种族和性别之间的差异，因为现有的研究主要基于欧洲血统的人群数据。

此外，研究者建议采用更先进的MR方法，如MR-RAPS（Robust Pleiotropy Adjustment for Summary statistics）和MR-Mix（pleiotropy robust），以更有效地识别和调整水平性多效性（horizontal pleiotropy）。这些方法能够提高因果推断的准确性，并减少因多效性而导致的偏差。

最后，研究者强调，未来的研究应结合多模态脑成像技术，以更深入地理解癌症与AD之间的神经生物学机制。这不仅可以帮助揭示潜在的共同机制，还可能为个性化治疗策略的制定提供依据。

### 总结与展望

综上所述，现有研究揭示了AD与某些癌症类型之间可能存在保护性因果关系，尤其是乳腺癌和结直肠癌。然而，PD与癌症之间的关系则较为模糊，多数研究未能发现显著的因果关联。这表明AD与癌症之间的关系可能受到特定的生物学机制影响，而PD与癌症之间的关系则更为复杂。

未来的研究应进一步探讨这些疾病的共享机制，并考虑不同种族、性别和年龄组的差异。此外，结合先进的MR方法和多模态脑成像技术，将有助于更全面地理解这些疾病之间的相互作用，并为临床实践提供更可靠的依据。通过这些研究，有望在未来的疾病管理中，开发出更有效的干预措施，以改善患者的生存质量和生活质量。