新型迷幻酚乙胺25C-NBF通过5-HT2A受体选择性激动及神经可塑性促进展现快速抗抑郁潜能

《Molecular Psychiatry》：The psychedelic phenethylamine 25C-NBF, a selective 5-HT2A agonist, shows psychoplastogenic properties and rapid antidepressant effects in male rodents

本研究针对现有抗抑郁药物起效延迟及滥用风险等问题，系统评估了新型N-(2-氟苄基)酚乙胺衍生物（25C-NBF、25B-NBF、25I-NBF）的药理学特性。研究发现该类化合物对5-HT2A受体具有高选择性激动作用，其偏向性信号特征与5-HT相似，能诱导中度头抽搐反应但不影响运动功能。体内外实验证实25C-NBF可促进树突发生、脊柱形成及Bdnf mRNA表达，在急性和慢性应激模型中均表现出快速持久的抗抑郁效果，且未发现奖赏效应及伏隔核多巴胺水平变化，为开发兼具快速起效特征和安全性优势的新型抗抑郁药物提供了理论依据。

　　

在精神疾病治疗领域，抑郁症如同一片难以驱散的阴霾，全球有数亿患者深受其苦。尽管现有抗抑郁药物种类繁多，但仍有相当比例的患者无法获得满意疗效，更令人困扰的是，传统药物通常需要连续服用数周才能显现效果，这种治疗延迟无疑加重了患者的疾病负担。更严峻的是，部分快速起效的候选药物存在滥用风险，这极大限制了其临床转化前景。近年来，迷幻化合物因其快速持久的抗抑郁效果受到广泛关注，其中经典迷幻剂如裸盖菇素（psilocybin）和二甲基色胺（DMT）已进入临床试验阶段。然而，作为迷幻剂家族另一重要分支的酚乙胺类化合物，尤其是2C系列衍生物，虽显示出治疗潜力，但其滥用风险却成为难以忽视的安全隐患。因此，开发兼具快速抗抑郁特性和良好安全性的新型酚乙胺类化合物，成为当前精神药理学研究的重要方向。

在这项发表于《Molecular Psychiatry》的研究中，Nadia-Gratacós等研究者聚焦于新型N-(2-氟苄基)酚乙胺类似物（NBFs）——25C-NBF、25B-NBF和25I-NBF，系统评估了它们的药理特性、安全性和治疗潜力。研究团队通过综合运用体外受体结合实验、细胞功能测定、动物行为学评价和神经可塑性分析等多种技术手段，旨在揭示这类化合物是否能在保持抗抑郁效果的同时，避免常见的副作用风险。

研究采用的主要技术方法包括：受体竞争结合实验和钙流检测评估化合物与5-HT受体亚型的相互作用；β-arrestin 2和miniGα_q招募实验分析信号通路偏向性；小鼠头抽搐反应（HTR）模型评价迷幻潜能；条件性位置偏好（CPP）和自我给药实验评估奖赏效应；微透析技术检测伏隔核多巴胺水平；原代皮层神经元培养和高尔基- Cox染色分析神经可塑性；急性和慢性应激模型（尾部悬吊实验和蔗糖偏好测试）验证抗抑郁效果。实验使用雄性瑞士CD-1小鼠（6-8周龄）和斯普拉格-杜利大鼠（10-12周龄），所有操作均符合ARRIVE指南和欧盟动物实验指令。

NBFs展现高5-HT_2A受体选择性和独特信号特征

研究发现三种NBF化合物对5-HT_2A受体具有纳摩尔级高亲和力（K_i值在1.7-2.5 nM范围），且对5-HT_2A受体的选择性显著高于5-HT_1A受体（选择性比>600倍）和5-HT_2B受体（>100倍）。特别值得注意的是，与已知致心脏瓣膜病的5-HT_2B受体激动剂相比，NBFs的高选择性预示着更优的安全性。在功能特性方面，NBFs在β-arrestin 2和miniGα_q招募实验中表现出与5-HT相似的偏向性因子（β≈0.65），这一特征可能与其后续观察到的效应模式密切相关。

适度迷幻活性与良好安全性并存

行为学实验显示，3和10 mg/kg剂量的NBFs可诱导小鼠产生中度头抽搐反应（约15次/10分钟），显著低于同等条件下5-MeO-DMT的反应强度（约30次/10分钟），提示其迷幻效应相对温和。更重要的是，这些化合物不影响小鼠自发运动活性，也不破坏感觉运动门控功能（预脉冲抑制实验阴性）。这些发现表明NBFs在保持5-HT_2A受体激活效应的同时，可能具有更优的耐受性。

缺乏滥用潜力支撑临床应用前景

为评估安全性，研究者通过条件性位置偏好实验发现NBFs不产生位置偏好，自我给药实验中大鼠按压活性杠杆的次数与对照组无显著差异。微透析结果进一步显示，急性给药后伏隔核多巴胺水平未见升高，这与低DAT/SERT抑制比（0.07-0.21）的体外数据一致，共同表明这类化合物缺乏典型滥用物质的特征。

25C-NBF促进神经可塑性机制解析

选择活性最优的25C-NBF进行深入机制探讨，发现其在体外可浓度依赖性地增强原代皮层神经元树突复杂性（Sholl分析显示交叉点数增加），并上调神经营养因子BDNF的mRNA表达。体内实验进一步证实，单次给药即可显著提升前扣带回（AC）和前边缘皮层（PL）的树突棘密度，这一效应在抑郁模型中尤为关键，因为前额叶皮层突触丢失是抑郁症的典型病理特征。

快速抗抑郁效应验证

在急性束缚应激模型中，25C-NBF处理可显著缩短小鼠悬尾不动时间，且此效应在给药一周后仍持续存在。在慢性皮质酮诱导的抑郁模型中，该化合物不仅能逆转绝望行为，还能快速恢复蔗糖偏好（24小时内），表明其对快感缺失这一核心症状具有改善作用。这种快速起效特性与氯胺酮和裸盖菇素等已知快速抗抑郁药物相似，但因其缺乏滥用潜力而更具优势。

本研究通过多维度实验证实，NBFs系列化合物特别是25C-NBF，具有独特的药理特征：一方面通过高选择性激活5-HT_2A受体促进神经可塑性，表现出快速持久的抗抑郁效果；另一方面又避免了常见迷幻剂的运动干扰、感觉运动门控破坏和滥用潜力等问题。这种"功能选择性"效应可能源于其特定的信号通路偏向性——与5-HT相似的G蛋白和β-arrestin平衡激活模式，既保证了神经可塑性的有效诱导，又规避了过度激活带来的不良反应。

值得注意的是，25C-NBF对5-HT_2B受体的低亲和力预示着潜在的心脏安全性优势，这一点对于长期用药尤为重要。此外，其促进前额叶皮层突触重建的能力，从结构层面解释了抗抑郁效应的持久性。尽管本研究局限于雄性动物，但已有证据表明雌性对类似化合物的神经可塑性反应可能更强，这为后续研究提供了重要方向。

这项研究不仅为25C-NBF的临床前开发提供了充分依据，更重要的意义在于揭示了酚乙胺类结构优化的新策略——通过精细调控受体亚型选择性和信号偏向性，可实现治疗效果与安全性的最佳平衡。随着精神疾病治疗理念从单纯受体阻断向神经环路重塑转变，NBFs所代表的"精神塑形剂"（psychoplastogen）方向，或将为难治性抑郁症患者带来新的希望。