妊娠早期母亲缺铁对新生儿铁状况及两岁时神经发育的影响：一项前瞻性母婴队列研究

《The Journal of Nutrition》：Impact of maternal iron deficiency in early pregnancy on neonatal iron status and neurodevelopment at two years of age: a prospective, maternal-infant cohort study

孕妇早期妊娠期铁缺乏与新生儿铁储存不足及2岁神经发育迟缓相关，强调高资源地区需加强铁缺乏筛查。

　　### 铁缺乏对母婴健康的影响

铁是人体必需的微量元素之一，对胎儿和婴幼儿的健康发育至关重要。在怀孕期间，女性的铁需求显著增加，主要是为了支持胎儿和胎盘的发育，同时维持自身的铁平衡。然而，许多孕妇在怀孕初期的铁储备并不理想，这使得她们更容易出现铁缺乏。铁缺乏不仅影响母亲的身体健康，还可能对胎儿的发育产生深远影响。特别是在怀孕早期，即使没有贫血，铁缺乏也可能导致新生儿铁储备不足，并进一步影响其神经发育。这项研究探讨了怀孕早期的铁缺乏对新生儿铁状态以及2岁儿童神经发育的影响，强调了在怀孕早期进行铁缺乏筛查的重要性，即使在资源丰富的环境中也是如此。

### 研究背景与目的

铁缺乏在怀孕期间是一个普遍的问题，尤其是在发展中国家。然而，即使是高收入国家的孕妇，也可能在怀孕早期出现铁储备不足的情况。以往的研究主要关注贫血与不良妊娠结局之间的关系，例如早产、死产、低出生体重和胎儿生长受限等。然而，血红蛋白并不能直接反映孕妇的铁状态，而直接测量铁储备，如血清铁蛋白浓度，可能更准确地评估铁缺乏的风险。因此，本研究的目的是探讨怀孕早期的非贫血性铁缺乏对新生儿铁状态以及2岁儿童神经发育的影响，从而为临床提供新的证据，推动早期铁缺乏筛查和干预策略的制定。

### 研究方法

本研究基于一项多中心的欧洲临床研究项目——IMPROvED（改进妊娠结局的早期检测），并结合了Cork Nutrition and Development Maternal Infant Cohort（COMBINE）的长期随访数据。IMPROvED项目旨在开发一种用于筛查子痫前期的临床实用测试。研究对象为健康的初产妇，怀孕16岁以上，且为低风险的单胎妊娠。在怀孕的第11周、15周、20周和33周（可选）时，参与者需进行四次研究访问，其中第15周和第20周为必选访问，期间进行血液采集。COMBINE研究则在婴儿出生后48小时内进行首次访问，并在婴儿1、2、4、6、9、12、18和24个月时进行随访。所有数据均通过研究助产士的访谈收集，并录入安全的研究数据库中。

在怀孕早期（15周）和中期（20周）对孕妇的血清铁蛋白、可溶性转铁蛋白受体（sTfR）和炎症标志物（如C反应蛋白和α-糖蛋白）进行了测量，并在脐带血中检测了铁相关指标。在婴儿2岁时，使用Bayley婴儿和幼儿发展量表（BSID-III）和儿童行为检核表（CBCL）评估其神经发育情况。BSID-III是一种标准化的神经发育评估工具，涵盖认知、语言、运动等五个领域，而CBCL则通过父母填写的问卷评估儿童的行为问题。

### 研究结果

在IMPROvED-COMBINE队列中，共有456对母婴数据，最终有189对母婴完成了完整的数据收集。这些数据包括孕妇在怀孕15周和20周的铁状态，以及新生儿的铁状态和婴儿2岁时的神经发育评估。研究发现，怀孕15周时，3.2%的孕妇铁蛋白浓度低于15 μg/L，而18.5%的孕妇铁蛋白浓度低于30 μg/L。到怀孕20周时，这些比例分别增加到8.5%和42.3%。这意味着，即使在没有贫血的情况下，许多孕妇在怀孕中期仍存在铁缺乏的情况。

新生儿的铁蛋白浓度显示，7.4%的婴儿在出生时铁储备不足（铁蛋白低于76 μg/L）。此外，研究还发现，孕妇的铁状态与新生儿的铁储备之间存在显著关联。使用孕妇怀孕15周铁蛋白低于30 μg/L作为铁缺乏的标准，新生儿的铁蛋白浓度平均比铁储备充足的孕妇的婴儿低42.3 μg/L。这种差异表明，怀孕早期的铁储备不足可能对胎儿的铁吸收产生不利影响，从而影响其出生后的铁状态。

在神经发育方面，婴儿2岁时，使用BSID-III评估的语言和运动综合得分显示，母亲在怀孕15周和20周时铁储备不足的儿童得分更低。具体而言，怀孕15周时，铁蛋白低于30 μg/L的母亲所生儿童的语言综合得分平均低7.3分（95%置信区间为-14.0至-0.4），而运动综合得分平均低5.8分（-11.0至-1.1）。到怀孕20周时，这些差异略有减小，但语言综合得分仍平均低6.3分（-11.0至-1.3），运动综合得分平均低4.0分（-7.8至-0.3）。这些结果表明，怀孕早期的铁缺乏可能对儿童的语言和运动能力产生长期影响。

此外，研究还发现，母亲在怀孕期间的炎症状态（如CRP浓度超过10 mg/L）可能对铁状态和神经发育产生额外影响。因此，研究者在分析中排除了同时存在炎症的孕妇，以评估铁缺乏对神经发育的独立影响。尽管如此，由于样本量有限，研究者在统计分析中采用了Benjamini-Hochberg校正方法，以减少多重比较带来的假阳性风险。

### 讨论与意义

本研究是最早探讨怀孕早期非贫血性铁缺乏对后代健康影响的之一。研究结果表明，即使在资源丰富的环境中，怀孕早期的铁储备不足仍可能导致新生儿铁储备不足，并影响其语言和运动能力的发展。铁在胎儿大脑发育中起着关键作用，特别是在神经元结构、髓鞘形成、神经递质合成与代谢等方面。因此，怀孕早期的铁缺乏可能对胎儿的大脑发育产生深远影响。

研究还指出，现有的研究对铁缺乏与神经发育之间的关系存在不一致的结论。一些研究发现，怀孕后期的铁缺乏与儿童语言和运动能力下降相关，而另一些研究则未发现显著关联。这可能与研究的时间点、样本量和评估方法有关。例如，一些研究使用了不同的神经发育评估工具，而另一些研究则未考虑怀孕早期的铁状态。因此，需要更加标准化和系统化的研究设计，以更准确地评估铁缺乏对神经发育的影响。

此外，本研究还强调了怀孕早期铁缺乏筛查的重要性。虽然目前许多国家的筛查策略主要依赖于血红蛋白水平，但血清铁蛋白浓度更能准确反映铁储备情况。因此，建议在怀孕早期采用血清铁蛋白作为铁缺乏的评估指标。然而，不同人群中血清铁蛋白的正常范围和阈值仍需进一步研究，以制定更加精确的筛查标准。

### 研究的局限性与未来方向

尽管本研究提供了重要的证据，但其样本量相对较小，且仅限于低风险、高资源环境中的孕妇。因此，研究结果可能无法完全推广到所有人群。此外，研究者在怀孕期间未对血红蛋白进行重复测量，因此无法准确评估贫血的发病率随妊娠进展的变化。这可能是研究的一个局限性。

为了更全面地了解铁缺乏对胎儿和婴儿神经发育的影响，未来的研究应考虑更广泛的样本群体，包括不同风险水平的孕妇和不同社会经济背景的婴儿。此外，研究应关注铁缺乏与其他营养、环境和遗传因素的相互作用，因为这些因素可能共同影响婴儿的神经发育。因此，未来的干预措施不仅应关注铁缺乏本身，还应考虑综合营养和健康促进策略。

### 研究结论

本研究的结论表明，怀孕早期的非贫血性铁缺乏可能对新生儿的铁状态和2岁时的神经发育产生负面影响。即使在高资源环境中，这种铁缺乏也相当普遍，特别是在没有贫血的情况下。因此，有必要在怀孕早期进行铁状态的筛查，以识别铁缺乏并采取相应的干预措施。这不仅可以改善孕妇的健康状况，还可以保护胎儿和婴儿的神经发育，从而减少长期健康问题的风险。

### 研究的贡献与影响

本研究的贡献在于首次系统地评估了怀孕早期非贫血性铁缺乏对后代健康的影响。通过长期随访和综合评估，研究者能够提供可靠的证据，支持在怀孕早期进行铁缺乏筛查的必要性。此外，研究还强调了铁在胎儿大脑发育中的重要性，并指出当前筛查策略的不足，呼吁制定更加科学和有效的筛查指南。

研究结果对临床实践和公共卫生政策具有重要意义。它不仅为医生和研究人员提供了新的视角，还可能影响未来的铁缺乏预防和干预策略。例如，研究者建议在怀孕早期使用血清铁蛋白作为主要筛查指标，并在婴儿出生后更早地进行铁状态评估。这将有助于及时发现和干预铁缺乏，从而保护胎儿和婴儿的健康。

### 研究的启示

本研究的结果为孕妇和医生提供了重要的参考信息。它表明，即使在没有贫血的情况下，怀孕早期的铁储备不足也可能对婴儿的健康产生影响。因此，建议在怀孕早期进行铁状态的评估，并根据结果采取相应的补充措施。这不仅有助于改善孕妇的健康，还可以减少婴儿在出生后出现铁缺乏的风险，从而促进其神经发育。

此外，研究还指出，铁缺乏与神经发育之间的关系可能受到多种因素的影响，包括炎症状态、营养状况和遗传因素。因此，未来的干预措施应考虑这些因素的综合影响，以提高其有效性和针对性。同时，研究强调了需要更加标准化和系统化的研究设计，以更好地理解铁缺乏对神经发育的具体机制。

### 总结

怀孕早期的铁缺乏可能对母婴健康产生深远影响，特别是在新生儿铁储备和2岁儿童的神经发育方面。本研究通过长期随访和综合评估，提供了重要的证据，支持在怀孕早期进行铁状态筛查的必要性。尽管研究存在一定的局限性，但其结果仍具有重要的临床和公共卫生意义。未来的研究应进一步探索铁缺乏与其他营养、环境和遗传因素的相互作用，并制定更加科学和有效的筛查和干预策略，以保护胎儿和婴儿的健康。