神经影像学与遗传学的结合揭示了重度抑郁症患者大脑在结构和功能上的共同变化

《Journal of Affective Disorders》：Neuroimaging-genetic integration reveals shared structural and functional brain alterations in major depressive disorder

本研究通过整合多模态神经影像与基因组学数据，系统揭示抑郁症（MDD）中灰质体积（GMV）与功能连接（ReHo/ALFF）的重叠异常脑区，发现279个共享基因，涉及神经发育与突触信号通路的生物学过程，为MDD的遗传机制与神经影像表型关联提供新证据。

　　本研究旨在探索重度抑郁症（MDD）中脑结构和功能异常的重叠情况，并进一步揭示这些异常是否共享相同的遗传基础。MDD作为一种严重的精神疾病，其全球影响不容忽视，影响着数以百万计的人群，并成为全球残疾的主要原因之一。该疾病不仅表现为持续的情绪低落和自杀倾向，还伴随着认知功能障碍和情绪调节困难，这些症状提示着MDD可能与大脑结构和功能的改变密切相关。然而，尽管已有大量研究，MDD的神经生物学机制仍未完全阐明，这给其精准诊断和有效治疗带来了挑战。

研究采用了一种多模态的方法，结合了结构磁共振成像（sMRI）和功能磁共振成像（fMRI）的数据，通过体素级元分析（voxel-wise meta-analysis）来识别与MDD相关的脑结构和功能变化。具体而言，结构层面的研究主要关注灰质体积（GMV）的变化，而功能层面则使用区域同质性（ReHo）和低频波动幅度（ALFF）作为评估指标。这些方法能够提供关于大脑组织结构和内在活动模式的详细信息，从而帮助科学家更全面地理解MDD的神经基础。

在结构分析中，研究纳入了39项研究，涉及3114名MDD患者和3242名健康对照者。这些研究普遍发现，MDD患者的脑结构存在广泛的变化，特别是在中扣带回皮层、岛叶和上颞叶等区域，这些部位的GMV普遍减少。而在功能分析中，纳入了50项研究，涵盖了2489名患者和2108名对照者，结果显示这些区域的ReHo和ALFF值也出现了下降。这表明，结构和功能异常在某些关键脑区存在重叠现象。此外，研究还发现前扣带回皮层和颞极的GMV减少，而ReHo和ALFF则有所增加，这可能提示这些区域在MDD中表现出不同的神经活动模式。

为了进一步探讨这些结构和功能变化的遗传基础，研究团队利用H-MAGMA框架，基于大规模的全基因组关联研究（GWAS）数据（包括170,756名MDD患者和329,443名健康个体），优先筛选出与MDD相关的基因。随后，通过转录组-神经影像学关联分析，研究团队考察了这些基因在大脑中的表达模式是否与所观察到的结构和功能变化相吻合。最终，研究确定了1604个与MDD相关的基因，其中279个基因同时与结构和功能异常相关。这表明，某些基因可能在MDD的病理过程中同时影响脑结构和功能，从而为该疾病的分子机制提供了新的线索。

进一步的富集分析显示，这些共享基因主要参与神经发育过程和突触信号传导。这些基因在不同脑区和发育阶段表现出独特的空间和时间表达模式，这可能解释了为何某些结构和功能变化在MDD中表现出特定的分布。例如，某些基因可能在神经元迁移、突触形成或神经网络连接过程中发挥关键作用，而这些过程的异常可能导致MDD患者在特定脑区出现结构和功能的双重变化。

研究团队指出，这些发现为理解MDD的病理机制提供了新的视角。通过整合多模态的神经影像学数据与多组学分析，研究揭示了MDD中结构和功能异常的重叠区域，并进一步将这些异常与潜在的遗传因素联系起来。这种整合分析方法不仅有助于识别MDD的神经基础，还可能为未来的个性化治疗策略提供依据。

此外，研究还强调了样本重叠对结果可能产生的影响，并通过严格的筛选流程确保了纳入研究的多样性和代表性。这种系统性的方法有助于减少研究间的偏差，提高分析结果的可靠性。同时，研究团队也提到，由于不同研究在样本特征、成像技术和分析策略上的差异，MDD的神经异常表现存在一定的异质性。因此，通过元分析整合这些独立研究的结果，能够更准确地识别出在不同研究中均出现的神经异常模式，从而为MDD的诊断和治疗提供更坚实的科学依据。

研究的结论表明，MDD的神经异常不仅局限于结构层面，还涉及功能层面，而这些异常可能共享某些遗传基础。这一发现为MDD的生物学机制提供了新的理解，并有助于开发更有效的生物标志物和治疗靶点。通过结合基因组、转录组和神经影像学数据，研究团队构建了一个综合性的分析框架，以探索MDD的遗传与神经表型之间的关系。这种跨学科的研究方法不仅推动了神经科学和遗传学的发展，也为未来的临床研究提供了新的方向。

为了确保研究的可重复性和透明度，研究团队还公开了所使用的代码和工具。这些工具包括abagen工具箱、Allen Human Brain Atlas（AHBA）、BrainSmash、CSEA、g:Profiler和H-MAGMA等。这些资源的开放共享，有助于其他研究人员验证和扩展当前的研究成果，从而加速对MDD相关神经机制和遗传因素的探索。

总体而言，本研究通过整合结构和功能磁共振成像数据，结合大规模的基因组数据，揭示了MDD中结构和功能异常的重叠区域及其潜在的遗传基础。这一发现不仅加深了我们对MDD神经机制的理解，还为未来的精准医学研究提供了新的思路。通过进一步研究这些共享基因的具体功能及其在神经网络中的作用，科学家们或许能够开发出更有效的诊断工具和治疗方案，从而改善MDD患者的生活质量。

研究的贡献在于其多模态分析方法，这不仅涵盖了结构和功能层面的神经异常，还通过基因表达模式的分析，揭示了这些异常可能的分子机制。这种综合性的方法能够更全面地描绘MDD的神经生物学特征，有助于识别出那些在结构和功能层面均受到影响的脑区，并探索这些脑区在疾病发展中的作用。此外，研究团队还强调了不同研究之间的异质性，这提示未来的MDD研究需要更加标准化的成像技术和分析方法，以减少研究间的差异并提高结果的可比性。

在临床应用方面，这些发现可能为MDD的早期诊断和干预提供新的依据。例如，如果某些基因的表达模式与特定的神经异常密切相关，那么这些基因可能成为预测MDD风险的生物标志物。此外，针对这些基因的靶向治疗可能为MDD患者带来更有效的治疗方案。然而，这些发现仍需在更大的样本量和更广泛的临床研究中得到验证，以确保其可靠性和实用性。

综上所述，本研究通过系统的多模态神经影像学和多组学分析，揭示了MDD中结构和功能异常的重叠现象及其潜在的遗传机制。这一研究不仅为MDD的病理机制提供了新的见解，还为未来的诊断和治疗策略奠定了基础。通过进一步的研究和临床验证，这些发现有望在实际应用中发挥更大的作用，为改善MDD患者的生活质量做出贡献。