阿尔茨海默病中的大脑功能侧化障碍与动态平衡变化：对大脑半球间相互作用及认知能力的影响

《Human Brain Mapping》：Lateralization Disruption and Dynamic Balance Alterations in Alzheimer's Disease: Impacts on Hemispheric Interaction and Cognitive Performance

动态脑 lateralization 平衡在阿尔茨海默病患者中紊乱，表现为laterality reversal（LR）降低和laterality fluctuation（LF）升高，尤其在默认模式网络和躯体运动网络，与认知功能下降显著相关。

　　脑功能不对称性被认为是进化适应的一种表现形式。在神经精神疾病中，功能特异性受损通常被认为会导致异常的不对称性。然而，阿尔茨海默病（AD）中脑不对称性的动态变化仍不明确。本研究利用109名参与者（包括49名AD患者和60名健康对照组HC）的静息态功能性磁共振成像（fMRI）数据和神经心理学评估结果，构建了基于滑动窗口的动态不对称性时间序列。我们评估了两个关键特征：不对称性反转（LR），反映同侧半球的信息处理效率；以及不对称性波动（LF），表示半球间的信息交流。通过严谨的统计方法分析了两组之间动态不对称性特征的差异，同时排除了性别、年龄、受教育年限和头部运动等混杂因素的影响。采用Spearman相关性分析探讨了不对称性特征与认知表现之间的关系。研究结果表明，AD患者表现出更明显的左侧不对称性丧失和更强的右侧不对称性，尤其是在躯体运动网络（SMN）和默认模式网络（DMN）中。此外，我们观察到AD患者在整体趋势上表现出LR减少和LF增加。这些相反的变化破坏了半球内与半球间信息交互的动态平衡。值得注意的是，这种失衡的程度依赖于不对称性的强度，而具有高阶不对称性的认知网络则更容易受到影响。重要的是，所观察到的异常不对称性指标与认知功能下降密切相关，使其成为AD的潜在生物标志物和早期干预目标。

AD是一种复杂的、渐进性的神经退行性疾病，已成为全球公共健康领域最紧迫的挑战之一。它以逐渐下降的认知能力为特征，尤其是对记忆、语言和执行功能造成影响。随着AD发病率的增加，特别是在老龄化人群中，理解其潜在机制并寻找有效的治疗策略变得尤为迫切。AD患者的认知功能下降可以归因于多种因素，包括神经退行、突触功能障碍以及脑网络动态的变化。这些因素共同破坏了大脑执行特定认知任务的能力，最终导致整体认知功能的显著下降。半球不对称性在这些特定认知过程中发挥着关键作用，使得左右半球能够管理不同的功能，从而优化认知表现。因此，研究AD患者中半球不对称性的变化可能为理解认知功能障碍的机制提供重要见解，并有助于开发更有效的干预措施。

半球不对称性是认知处理的基本特征，它使大脑能够专注于某些功能，从而提高认知效率。在健康个体中，这种专业化是显而易见的：左侧半球主要负责语言和言语任务，而右侧半球则更多地参与空间意识和注意力处理。这种分工不仅优化了认知处理，还使大脑能够以更高效的方式处理复杂的任务。然而，越来越多的研究表明，这种微妙的平衡在AD患者中常常被打破，导致显著的认知功能障碍。已有研究表明，AD患者在多个认知网络中表现出明显的左侧不对称性减弱，尤其是在默认模式网络（DMN）和背侧注意网络（DAN）中。这种不对称性的下降可能反映了AD的神经退行性过程，逐步削弱大脑高效分配认知资源的能力。因此，AD患者可能在语言处理和注意力控制方面遇到困难，这影响了他们完成日常任务的能力。尽管已有这些发现，大多数现有研究仍集中在静态不对称性测量上，无法捕捉大脑活动的动态变化及其在认知任务中的波动。

动态脑网络视角强调，功能性连接会随时间波动，网络不断适应不同的认知需求和环境因素。这种动态灵活性对于最优认知表现至关重要，使大脑能够根据不同的任务和挑战重新配置自身。关键的是，这种时间变化的特性无法通过传统的静态不对称性测量来捕捉，这突显了动态指标在描述大脑组织方面的重要价值。然而，在AD中，这些动态过程常常被破坏，特别是在涉及记忆、注意力和执行控制等认知功能的关键左侧半球区域，如楔前叶、额极和眶额皮层。这种破坏可能削弱大脑在不同区域之间处理和整合信息的能力，导致认知和功能上的双重缺陷。具体而言，不对称性的变化被认为会损害同侧半球的处理能力（同半球处理任务的效率）以及半球间的交流（半球间信息交换），这两者对于有效的认知功能至关重要。然而，目前对AD患者中这种失衡如何具体表现为异常的动态不对称性仍知之甚少。

本研究旨在探讨AD患者中半球不对称性的动态特征，特别是同半球处理与半球间交流之间的相互作用。我们使用静息态fMRI数据，比较了AD患者与健康对照组（HC）在DMN、SMN和DAN等网络中的动态模式。我们还分析了不同不对称性水平下LR与LF之间的关系。我们假设AD患者的大脑网络会表现出右侧不对称性，尤其是在DMN和SMN中。此外，我们预测AD患者中LR和LF这两种动态特征都会受损，且LR与LF之间的相关性在低不对称性区域会更加脆弱。我们还预计，不对称性模式的异常变化以及LR与LF之间的相关性变化将与认知功能下降相关联。

本研究的数据来源于阿尔茨海默病神经影像学倡议（ADNI），该倡议由Michael W. Weiner博士领导，始于2003年。ADNI的目标是测试临床评估、神经心理学测试、连续磁共振成像（MRI）和正电子发射断层扫描（PET）等方法是否能够联合测量轻度认知障碍（MCI）和早期AD的进展。在本研究中，共有127名参与者被分为HC组（n=71）和AD组（n=56）。所有参与者或其授权代表均签署了知情同意书，研究过程得到了所有参与ADNI中心的机构审查委员会的批准。HC参与者需要满足MMSE评分≥26，而AD患者则需MMSE评分在16至26之间。随后，根据静息态扫描中的过度运动排除了部分参与者，最终保留了60名HC参与者和49名AD患者进行进一步分析。这两组在关键的人口学因素上匹配良好，包括年龄、性别、种族和惯用手。详细的群体特征和神经心理学资料总结在表1中。

所有参与者均使用3.0T Philips MRI扫描仪进行扫描，静息态功能性图像通过回波平面成像（EPI）序列获取，参数包括140个图像，重复时间（TR）=3000ms，回波时间（TE）=30ms，翻转角=80°，切片数=48，切片厚度=3.3mm，各向同性体素大小=3.3mm×3.3mm×3.3mm，矩阵=64×64。功能性及结构性图像均通过数据处理辅助静息态fMRI（DPARSF）进行预处理，该软件基于统计参数图（SPM12）和静息态fMRI数据分析工具包（REST）。fMRI数据的预处理步骤包括：（1）丢弃前10个图像以确保信号平衡和参与者对fMRI扫描噪声的适应；（2）对剩余的130个图像进行时间校正；（3）对头部运动进行刚体校正（六参数刚体）；（4）将图像标准化到标准的回波平面成像模板，基于蒙特利尔神经学研究所（MNI）立体定位空间，并重新采样为3mm×3mm×3mm的立方体体素；（5）使用6mm×6mm×6mm的高斯核进行空间平滑以减少空间噪声；（6）对白质（WM）和脑脊液（CSF）信号以及Friston-24头部运动参数进行回归分析；（7）随后应用线性去趋势和带通滤波（0.01Hz < f < 0.08Hz）。由于平均半球时间序列用于计算不对称性指数，因此未对全局信号（GS）进行回归分析。排除后，所有保留参与者平均帧间位移（FD）为0.30mm，最大FD为0.50mm。

为了评估大脑不对称性的动态变化，我们采用基于GS的滑动时间窗口方法，捕捉每个感兴趣区域（ROI）的动态不对称性架构（Wu et al., 2022）。全脑被划分为114个ROI（每个半球57个ROI），使用Yeo 17网络皮层图谱（Yeo et al., 2011）。在我们的网络层面分析中，原始的17个网络被划分为8个更大的功能网络，包括DMN、控制网络（CON）、情绪/腹侧注意网络（SVAN）、边缘系统（LIM）、DAN、SMN、视觉网络（VIS）和颞顶网络（TPN）。为了进一步验证结果的稳健性，我们还使用了Schaefer图谱（Schaefer et al., 2018）进行后续分析（见补充信息）。我们从每个ROI中提取了平均的fMRI时间序列，使用20个TR的窗口长度和1个TR的步长计算每个区域的动态不对称性指数（DLI）。对于每个滑动窗口，DLI定义如下：

其中，表示ROI的BOLD时间序列，和分别表示左侧和右侧半球的平均全局信号。参数r是皮尔逊相关系数的Fisher变换值。我们还计算了每个ROI的平均不对称性指数（MLI），即在所有时间窗口中DLI的平均值。MLI反映了某个ROI的活动是否更同步于左侧或右侧半球。具体而言，正的MLI值表示该ROI具有左侧不对称性，而负的MLI值则表示右侧不对称性。此外，每个网络的内在不对称性定义为该网络内所有ROI的MLI之和。为了描述区域不对称性的动态，我们计算了LF和LR来表示不对称性的幅度和符号。LF定义为所有窗口中的标准差，反映了不对称性的变化程度，而LR则由零交叉次数决定，表示连续窗口之间左右不对称性的切换。这些指标共同捕捉了不对称性在时间上的中度和极端变化，并通常与认知表现呈相反关系。最后，我们使用不同的窗口设置进行了敏感性分析，以验证我们的发现的稳健性（见补充信息）。

我们进一步探讨了LF与LR之间的关系，以评估它们在AD患者中的相互作用。在群体层面，HC组中LR与LF呈显著负相关（ρ = -0.36, p < 0.001；图4A），而在AD组中未发现这种相关性（ρ = -0.04, p = 0.64；图4A）。在个体层面，我们计算了每个脑网络的LR与LF相关性（LR&LFCorr），以评估它们之间的关系。结果表明，在DAN中，LR&LFCorr与ADAS-Cog评分呈显著正相关（ρ = 0.313, p < 0.001；图4B），同时与MMSE评分呈显著负相关（ρ = -0.236, p = 0.041；图4C）。这种变化可能源于AD中同半球处理效率的下降和半球间交流的增强。这种动态变化无法通过静态测量捕捉，凸显了时间分辨评估的必要性。

从神经网络动态的角度来看，LR和LF被视作同半球和半球间交互与协作的指标。某些认知能力需要更强的半球间交互而非同半球处理来维持稳定功能，例如DMN和DAN等网络（Gao et al., 2023）。相反，其他认知能力主要依赖于某一侧半球，例如右侧半球支持注意力和感知，而左侧半球则支持语言处理。这种功能专业化导致了增强的同半球回路和减少的半球间交流。因此，认知过程与半球间信息交换和同半球信息处理之间的动态平衡有关（Wu et al., 2022），正如HC组所观察到的那样。然而，AD患者中LR与LF之间负相关的缺失表明这两种过程之间的动态平衡受到了破坏。为了深入探讨这一现象，我们研究了不同不对称性水平对动态平衡的影响。我们的多图谱分析表明，AD会破坏动态半球交互。这种破坏呈现出层次结构，其严重程度根据区域不对称性的程度呈连续梯度变化。这种梯度损伤在支持高阶认知的高不对称性区域尤为明显。这与已有的AD神经病理模型一致，即病理首先影响高阶联合皮层，然后逐渐涉及其他区域（Braak & Braak, 1991）。高不对称性网络的特殊脆弱性可能与其依赖于完整的半球间连接有关。已有研究表明，胼胝体退化与AD患者颞顶区域的半球间同质功能性连接破坏相关（Teipel et al., 2010; Cavanna & Trimble, 2006）。我们观察到DMN和DAN等网络表现出最严重的平衡破坏，这支持了这一联系，表明白质通路的退化削弱了这些高不对称性网络维持其专门功能的能力。高不对称性区域中观察到的异常相关模式可能代表了半球间通信破坏后的尝试性补偿重组或病理网络变化。

这种脆弱性模式与提出低不对称性区域在同半球和半球间交互中表现出更大的整合灵活性，而高不对称性区域则更具功能专业化和相对隔离的观点一致（Wu et al., 2022）。因此，我们推测，在功能专业化更强的区域中，这种平衡的破坏更为显著。我们的研究结果支持这一假设，显示AD患者中LR与LF之间的关系变化主要出现在高不对称性区域。此外，网络权重分析表明，高阶皮层网络如DAN和DMN在高不对称性区域中具有更高的权重，而低不对称性区域则与初级皮层网络如VIS相关。这些发现强调了不对称性在AD患者中动态平衡中的关键作用，并提供了额外的证据表明大脑不对称结构的变化可能与AD的认知缺陷相关，特别是注意力和认知控制（Corbetta et al., 2008; Devanand et al., 2008; Verghese et al., 2007; Vipin et al., 2018; Zhu et al., 2016）。这一认识可以为未来关于AD认知障碍的研究和治疗策略提供重要启示。

然而，本研究仍存在一些局限性。首先，我们将在统计模型中将惯用手作为协变量，以减少其潜在影响。但一个关键的限制是，大多数参与者都是右利手，因此我们对左利手人群的发现的可推广性尚不明确。未来的研究应包括平衡的左利手和右利手样本，以验证和扩展我们的结论。因此，本研究的发现应在未来包括左利手人群的研究中进一步验证，以确保其普遍适用性。其次，我们的研究使用了静息态数据，无法将结果与特定的认知过程或能力联系起来。未来的研究应探讨AD患者与HC在特定认知任务中的动态不对称性差异。这种方法将提供对这些动态变化的更全面理解。最后，神经退行性疾病的特点是随着疾病进展，认知功能逐渐下降（Gonzales et al., 2022; Sheffield et al., 2018）。本研究采用横断面框架来分析AD患者与HC之间的动态不对称性差异。然而，由于缺乏纵向数据追踪参与者，我们无法全面探索认知下降过程中脑不对称性特征的演变。未来的研究应关注从MCI到严重认知障碍，最终发展为痴呆的脑不对称性动态变化。这类研究可能为认知下降与脑结构和功能变化之间的关系提供关键见解，并有助于建立更坚实的科学基础，以实现早期诊断和针对性干预。

综上所述，本研究揭示了AD患者在全脑和子网络层面的脑不对称性动态特征的变化。我们发现AD患者在SMN和DMN中表现出增强的半球不对称性，并且右侧半球在这些网络中占据主导地位。这些变化与认知功能障碍相关。此外，我们观察到AD患者中LR和LF表现出不同的动态不对称性特征。这表明半球间功能性连接的破坏，也可能反映了对半球间交流的补偿机制。值得注意的是，HC组中观察到的LR与LF之间的负相关在AD患者中并未出现。据我们所知，这是第一项直接证明AD患者中同半球与半球间信息交互动态平衡被破坏的研究。重要的是，这种失衡与不对称性的程度相关，高度不对称的网络更为脆弱。这些发现突显了动态不对称性指标作为疾病监测和干预评估的潜力。未来的研究需要进一步确立其临床价值。