光生物调节通过恢复海马CA1区神经振荡与跨频率耦合改善LPS诱导的小鼠抑郁焦虑行为

《Behavioral and Brain Functions》：PBM alleviates depression and anxiety like behaviors in mice: insight from local field potential

本研究针对抑郁症中神经振荡异常的关键病理特征，探讨了810 nm光生物调节(PBM)对LPS诱导抑郁模型小鼠海马CA1区局部场电位(LFP)振荡及相位-振幅耦合(PAC)的调控机制。研究人员通过行为学测试结合无线多通道电生理记录技术，发现PBM治疗不仅能显著改善焦虑抑郁样行为，还能状态依赖性地调节δ/θ/γ波段功率并增强δ-γ耦合，为阐明PBM治疗情绪障碍的神经振荡机制提供了新证据。

　　

在现代社会，抑郁症已成为全球重大健康负担，其发病机制涉及突触可塑性受损、神经递质紊乱、神经炎症及神经发生缺陷等多个层面。尤为关键的是，大规模脑网络协调性被破坏——如边缘系统-皮层调节异常和默认模式网络过度连接——被认为是抑郁症的核心病理特征。在这些复杂的病理变化中，神经元振荡作为中枢神经系统信息处理的关键载体，其异常模式逐渐成为研究焦点。

神经元振荡是大脑信息传递和整合的节律性电活动，在0.5-100 Hz频率范围内通过相位同步和跨频率耦合(CFC)整合分布式网络。临床研究发现，抑郁症患者存在明显的振荡模式异常：前顶叶β波段功率增加、海马-前额叶θ-γ耦合降低以及左额叶α活动增强（与负性情绪偏向相关）。特别值得注意的是，海马CA1区萎缩与抑郁症严重程度相关，而γ波功能障碍与快感缺失存在特定联系。

光生物调节(PBM)作为一种新兴的非侵入性神经调控技术，利用低强度红光至近红外光(600-1100 nm)非热效应调节线粒体细胞色素c氧化酶，上调ATP、ROS和Ca²⁺信号传导，从而增强细胞修复和神经保护作用。临床研究表明，2-8周的近红外刺激(810-823 nm)能持续产生中度至重度的抑郁、焦虑和渴求评分降低，且效果持续至少一个月。临床前研究也证实，单次或重复暴露于808-830 nm范围的PBM能复制这些抗抑郁和抗焦虑效果，并产生类似西酞普兰的抗氧化作用。

尽管已有研究显示PBM和标准药物治疗都能重塑皮层振荡——传统药物在数小时内抑制额叶/颞叶δ/θ活动，一周后提高右额叶α活动，而经颅PBM则急性增加相同脑区的θ、β和γ功率——但PBM在抑郁症模型中调节神经元振荡的机制研究仍较为缺乏。特别是PBM与海马CA1区振荡异常引起的焦虑抑郁行为之间的具体关系，尚需深入探索。

基于海马CA1区振荡缺陷和θ-γ相位-振幅耦合与LPS诱导的抑郁样行为存在因果关联，且PBM已知能调节网络振荡，研究人员提出假设：PBM通过选择性恢复CA1节律性活动和CFC来挽救LPS诱导的情感功能障碍。为验证这一假设，研究团队系统探讨了PBM在LPS诱导抑郁症小鼠模型中的治疗效应，利用无线多通道电生理记录技术靶向海马CA1区，评估了PBM对局部场电位（包括神经元振荡和相位-振幅耦合）的动态影响。

研究采用8周龄雄性C57BL/6J小鼠，随机分为生理盐水组、LPS组(2 mg/kg腹腔注射)和LPS+PBM组（行为测试n=10/组，电生理记录n=8/组）。LPS+PBM组在注射后第4天开始接受810 nm PBM治疗(20 mW/cm²，12分钟/天×4天)。通过旷场实验(OFT)、高架十字迷宫(EPM)和悬尾测试(TST)评估焦虑和抑郁样行为。无线电生理系统记录休息和行为期间CA1区局部场电位，分析振荡和PAC特征。

PBM改善LPS诱导的焦虑和抑郁样行为

行为学结果显示，PBM显著改善了LPS引起的行为异常。在旷场实验中，LPS+PBM组小鼠的总运动距离、中心区探索距离和中心停留时间均显著恢复。高架十字迷宫测试中，PBM治疗恢复了LPS小鼠的开放臂进入频率和停留时间。悬尾测试表明，PBM显著缩短了LPS诱导的静止时间延长。这些结果共同证明810 nm PBM能有效改善LPS诱导的焦虑和抑郁样行为。

PBM逆转静息状态下LPS诱导的δ、θ和γ振荡抑制并恢复δ/θ-γ相位-振幅耦合

静息状态下的局部场电位记录显示，LPS引起δ波段相对功率显著抑制，同时伴随γ波段活动过度活跃。PBM干预部分恢复了δ波段和θ波段相对功率，并挽救了γ波段抑制。功能网络整合分析表明，LPS严重破坏了低频节律与γ振荡之间的相位-振幅耦合。PBM显著增强了δ-γ耦合和θ-γ耦合，恢复了这些功能相互作用。

PBM在OFT/EPM期间提升LPS小鼠的δ-γ PAC和δ/θ功率但抑制γ活动

在焦虑相关任务中，功率谱分析显示LPS诱导δ波段和θ波段抑制，同时伴随γ波段过度活跃。PBM治疗部分逆转了这些效应，显著增加δ波段相对功率，适度标准化θ波段相对功率，同时显著减弱γ波段过度活跃。相位-振幅耦合分析显示，LPS引起δ-γ耦合严重受损，而PBM干预部分恢复了δ-γ耦合，但θ-γ耦合不受LPS或PBM影响。

高架十字迷宫测试中的功率谱分析和PAC评估结果与旷场实验一致，进一步证实了PBM在焦虑相关任务中对神经振荡的调节作用。

PBM在TST期间减弱LPS小鼠的δ、θ和γ功率

在抑郁相关任务中，功率谱分析显示LPS诱导明显的振荡异常。与生理盐水组相比，LPS小鼠表现出显著更高的δ波段和θ波段相对功率。PBM干预完全标准化了δ波段和θ波段相对功率。相反，γ波段活动显示LPS诱导的过度激活，PBM治疗显著减弱了这一效应。PAC分析表明δ-γ协调受损，但PBM未能恢复δ-γ耦合，θ-γ耦合在各组间无显著差异。

研究结论表明，4天疗程的810 nm、20 mW/cm² PBM治疗有效缓解了LPS诱导的小鼠焦虑和抑郁样行为，并改善了LPS引起的异常神经振荡。这些结果提示评估神经振荡可作为评价PBM治疗效果的有价值方法。

该研究的创新之处在于首次系统阐明了PBM通过状态依赖性调节海马CA1区振荡活动和跨频率耦合发挥抗抑郁作用的神经机制。研究发现PBM对神经振荡的调节具有行为状态特异性：在静息状态下主要恢复δ/θ功率和增强δ/θ-γ耦合；在焦虑任务中主要增强δ-γ PAC并抑制γ活动；在抑郁任务中则主要规范化δ/θ/γ功率而不影响PAC。这种状态依赖性的调节模式提示PBM可能通过不同的神经机制在不同行为背景下发挥作用。

与重复经颅磁刺激(rTMS)等其他神经调控技术相比，PBM具有独特的优势：其通过光子能量被神经元和胶质细胞中的色素吸收，触发细胞内信号级联和代谢变化，而非通过诱导电流直接调控皮层神经元。这种生物物理相互作用机制的差异可能导致对神经可塑性、神经发生和神经炎症的不同影响。此外，PBM的脑组织穿透深度和治疗效果的空间分布也可能与rTMS存在差异。

然而，研究也存在一些局限性。首先，实验仅在LPS诱导的神经炎症模型中进行，未来需要在慢性不可预见性温和应激(CUMS)和慢性束缚应激(CRS)等其他抑郁模型中进行验证。其次，研究仅关注了海马CA1区，而抑郁症涉及多个脑区网络的异常，未来应探索PBM对杏仁核、前额叶皮层和前扣带皮层等其他边缘系统或皮层区域的影响。第三，实验仅使用雄性小鼠，而抑郁症存在明显的性别差异，未来需要纳入雌性群体以评估PBM治疗的普适性和性别特异性反应。

总体而言，这项研究为理解PBM治疗情绪障碍的神经机制提供了重要证据，确立了神经振荡作为PBM治疗效果生物标志物的潜在价值，为开发基于神经振荡调控的精准神经调控策略奠定了理论基础。未来研究需要进一步优化PBM参数（如波长、功率密度和治疗持续时间），并在更广泛的抑郁症模型和临床人群中验证其疗效，以推动PBM在精神疾病治疗中的转化应用。