p120连环蛋白下调通过海马NF-κB-IL-1β信号通路促进抑郁样表型发生

《Behavioral and Brain Functions》：Downregulation of p120 catenin in the mouse hippocampus contributes to the development of depression-like phenotypes

本研究针对重度抑郁症（MDD）神经炎症机制不清的问题，通过体内外实验证实海马p120连环蛋白下调可通过激活NF-κB信号通路上调IL-1β表达，从而诱发抑郁样行为。该发现揭示了p120在神经炎症中的负向调控作用，为MDD治疗提供了新靶点。

　　

在全球范围内，重度抑郁症（Major Depressive Disorder, MDD）影响着约2.64亿人，已成为导致残疾的主要原因之一。尽管患病率持续攀升，仍有近40%的患者对现有治疗方法反应不佳，这凸显了对抑郁症发病机制深入探索的紧迫性。近年来，神经炎症被证实与MDD的病理生理过程密切相关，特别是海马体作为情绪调节的关键脑区，其炎症反应异常被认为是抑郁发生的重要环节。然而，调控海马神经炎症的上游分子机制尚不明确。

在这项发表于《Behavioral and Brain Functions》的研究中，Chen等人将目光投向p120连环蛋白（p120 catenin）。这种属于armadillo蛋白家族的分子不仅参与细胞间黏附，还在免疫细胞中发挥信号转导功能，提示其可能具有免疫调节活性。研究人员提出科学假设：p120可能通过抑制海马区的神经炎症来防止抑郁样行为的发生。

为了验证这一假说，研究团队构建了脂多糖（Lipopolysaccharide, LPS）诱导的小鼠抑郁模型。通过连续3天腹腔注射LPS（2 mg/kg/天），小鼠表现出明显的抑郁样行为：在旷场实验中总运动距离减少、中心区域停留时间缩短，在明暗箱实验中进入明亮区域的次数降低，在悬尾实验和强迫游泳实验中的不动时间显著延长。这些行为学变化伴随着海马区p120表达的下降，以及核因子κB（NF-κB）信号通路激活和白细胞介素-1β（IL-1β）表达上调。

为了明确p120下调与抑郁样行为的因果关系，研究人员通过立体定位注射技术向小鼠海马CA3区注射了携带p120特异性shRNA的腺相关病毒（Adeno-Associated Virus, AAV）载体。三周后，p120敲低小鼠再现了与LPS处理类似的抑郁样行为，同时海马区pNF-κB和IL-1β表达水平显著升高。免疫荧光染色进一步证实p120敲低导致NF-κB核转位增加。

在体外实验中，研究人员使用大鼠嗜铬细胞瘤PC-12细胞系建立了神经炎症模型。LPS刺激或p120特异性shRNA慢病毒转染均能激活NF-κB信号通路并上调IL-1β表达，而p120表达则显著下降。这一结果在细胞水平验证了p120对NF-κB信号的负调控作用。

本研究主要采用以下关键技术方法：通过腹腔注射LPS建立小鼠抑郁模型；运用立体定位注射技术向海马CA3区递送AAV-shRNA载体实现基因敲低；采用旷场实验、明暗箱实验、悬尾实验和强迫游泳实验评估抑郁样行为；通过蛋白质印迹（Western blot）、酶联免疫吸附测定（ELISA）、实时定量PCR（qRT-PCR）和免疫荧光染色检测分子表达变化；利用PC-12细胞系进行体外机制验证。

Hippocampal p120 expression in mice was downregulated by lipopolysaccharide(LPS) injection concomitant with induction of neuroinflammation and depression-like behaviors

研究结果表明，LPS处理不仅诱导小鼠出现抑郁样行为，还显著降低海马p120表达，同时激活NF-κB信号通路并上调IL-1β表达。血浆和海马组织中IL-1β水平均升高，免疫荧光显示NF-κB核转位增加。这些发现说明LPS可能通过下调p120表达激活神经炎症通路。

Downregulation of hippocampal p120 expression induced depression-like behaviors and neuroinflammation

海马特异性p120敲低可在不给予LPS的情况下诱发抑郁样行为，并激活NF-κB-IL-1β信号通路。这表明p120下调足以诱导神经炎症和抑郁样表型，而非LPS处理的伴随现象。

p120 negatively regulates LPS-induced inflammatory injury of PC-12 cells

在PC-12细胞中，LPS处理降低p120表达的同时增加pNF-κB和IL-1β水平，证实p120在神经元样细胞中同样发挥抗炎作用。

Downregulation of p120 expression induced inflammatory signaling in PC-12 cells

p120特异性shRNA转染可直接激活PC-12细胞的NF-κB信号通路，表明p120对炎症的调控作用不依赖于LPS受体，而是通过细胞内信号通路直接实现。

综合讨论部分指出，本研究首次证实海马p120表达下调可通过激活NF-κB信号通路促进神经炎症和抑郁样行为。p120作为天然的抗炎因子，其表达下降可能解除对NF-κB信号的抑制，导致IL-1β等促炎细胞因子过度产生，最终引发抑郁样行为。这一发现不仅深化了对抑郁症神经炎症机制的理解，也为开发针对p120的MDD治疗策略提供了理论依据。尽管研究存在局限于海马区、样本量较小等不足，但无疑为抑郁症的发病机制和治疗研究开辟了新方向。未来通过转基因动物模型验证p120过表达的抗抑郁效果，将进一步确认其治疗潜力。