四甲基吡嗪-咖啡酸杂化物CT-011通过抑制小胶质细胞介导的神经炎症发挥多巴胺能神经保护作用

《Molecular Neurobiology》：Tetramethylpyrazine-caffeic Acid Hybrid CT-011 Exerts Dopaminergic Neuroprotection Through Inhibiting Microglia-mediated Neuroinflammation

帕金森病（PD）是一种高发的神经退行性疾病，其病理机制与微胶质细胞介导的神经炎症密切相关。本研究发现，由硝酮四甲基吡嗪（TMP）与咖啡酸通过酯键结合合成的CT-011，能显著抑制LPS诱导的BV2小胶质细胞释放促炎因子，减轻线粒体膜电位下降和活性氧（ROS）积累，并抑制TLR4/NF-κB、PI3K/AKT/GSK3β及NLRP3炎症小体通路。体外实验显示CT-011可保护原代神经元免受微胶质细胞毒性，体内实验进一步证实其对MPTP诱导的PD小鼠多巴胺能神经元损伤有改善作用，表明CT-011是一种有潜力的PD治疗候选药物。

　　

摘要

帕金森病（PD）是第二大常见的神经系统疾病，其病因尚不明确，目前也没有特定的治疗方法。小胶质细胞介导的神经炎症在帕金森病的发病机制和进展中起着关键作用，这一过程受到多种因素的影响，并涉及多条信号通路。CT-011 是通过将硝酮四甲基吡嗪（TMP）和咖啡酸通过酯键结合合而成的一种化合物，在动物模型中显示出对缺血性中风和谷氨酸诱导的神经元损伤具有神经保护作用。本研究的目的是探讨 CT-011 对帕金森病相关神经炎症的影响及其在治疗帕金森病中的潜力。研究结果表明，CT-011 显著抑制了脂多糖（LPS）在 BV2 小胶质细胞中诱导的促炎细胞因子和介质的释放。此外，CT-011 还有效减轻了 LPS 诱导的线粒体膜电位（MMP）下降以及线粒体和细胞内活性氧（ROS）的产生。CT-011 的抗炎作用与其抑制 TLR4 介导的 MyD88/NF-κB 通路和 PI3K 介导的 AKT/GSK3β 通路有关。更重要的是，CT-011 还抑制了 NLRP3 炎症小体的激活。同时，在体外实验中，CT-011 能够保护原代神经元免受小胶质细胞介导的神经毒性；在体内实验中，CT-011 能够改善 1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶（MPTP）诱导的帕金森病小鼠的多巴胺能神经元损伤，并表现出持续的抗炎效果。这些结果表明，CT-011 能有效抑制小胶质细胞介导的神经炎症，并对多巴胺神经元具有神经保护作用，因此成为治疗帕金森病的一个有前景的候选药物。