在帕金森病中，通过激活Nrf2/HO-1通路抑制PDE4可缓解内质网应激和神经元损伤

《Molecular Neurobiology》：Inhibition of PDE4 Alleviates Endoplasmic Reticulum Stress and Neuronal Damage via Activation of Nrf2/HO-1 in Parkinson's Disease

帕金森病（PD）病理α-突触核蛋白聚集引发内质网应激（ERS），导致神经元损伤。研究显示PDE4抑制剂可降低GPR78、CHOP等ERS标志物表达，促进SH-SY5Y细胞存活，其机制为抑制PDE4增强Nrf2核转位，上调HO-1并激活抗氧化通路，有效缓解MPP+诱导的ERS及神经损伤。动物实验证实PDE4抑制剂罗氟普兰（ROF）可改善小鼠PD模型运动协调能力，证实其神经保护作用。

　　

摘要

帕金森病（PD）是一种典型的神经退行性疾病，其特征是病理性的α-突触核蛋白聚集。错误折叠蛋白质的积累会引发严重的内质网应激（ERS），从而导致神经元损伤。在这项研究中，我们探讨了磷酸二酯酶4（PDE4）抑制剂对PD模型中内质网稳态的影响。使用SH-SY5Y细胞进行的体外实验表明，1-甲基-4-苯基吡啶离子（MPP⁺）的处理有效诱导了ERS和细胞损伤。相反，PDE4的抑制显著降低了关键ERS标志物的表达，包括G蛋白偶联受体78（GPR78）和C/EBP同源蛋白（CHOP），并促进了细胞存活。从机制上讲，PDE4的抑制促进了核因子红细胞2相关因子2（Nrf2）向细胞核的转位，进而上调了血红素加氧酶-1（HO-1）的表达并激活了抗氧化途径，有效缓解了MPP⁺引起的ERS和神经元损伤。在小鼠PD模型中，给予PDE4抑制剂罗氟普兰（ROF）显著激活了抗氧化途径，同时改善了运动协调能力，证明了ROF的神经保护作用。这些发现表明，PDE4的抑制可能是一种有前景的PD治疗策略。

图形摘要

病理性的α-突触核蛋白聚集会引发细胞内氧化应激，进而导致内质网应激（ERS），并加剧错误折叠蛋白质的积累和氧化应激。相反，磷酸二酯酶4（PDE4）的抑制促进了核因子红细胞2相关因子2（Nrf2）向细胞核的转位，从而上调了血红素加氧酶-1（HO-1）的表达。这一途径可以缓解氧化应激和ERS，最终提供对神经退行性疾病的神经保护。

帕金森病（PD）是一种典型的神经退行性疾病，其特征是病理性的α-突触核蛋白聚集。错误折叠蛋白质的积累会引发严重的内质网应激（ERS），从而导致神经元损伤。在这项研究中，我们探讨了磷酸二酯酶4（PDE4）抑制剂对PD模型中内质网稳态的影响。使用SH-SY5Y细胞进行的体外实验表明，1-甲基-4-苯基吡啶离子（MPP⁺的处理有效诱导了ERS和细胞损伤。相反，PDE4的抑制显著降低了关键ERS标志物的表达，包括G蛋白偶联受体78（GPR78）和C/EBP同源蛋白（CHOP），并促进了细胞存活。从机制上讲，PDE4的抑制促进了核因子红细胞2相关因子2（Nrf2）向细胞核的转位，进而上调了血红素加氧酶-1（HO-1）的表达并激活了抗氧化途径，有效缓解了MPP⁺引起的ERS和神经元损伤。在小鼠PD模型中，给予PDE4抑制剂罗氟普兰（ROF）显著激活了抗氧化途径，同时改善了运动协调能力，证明了ROF的神经保护作用。这些发现表明，PDE4的抑制可能是一种有前景的PD治疗策略。

图形摘要

病理性的α-突触核蛋白聚集会引发细胞内氧化应激，进而导致内质网应激（ERS），并加剧错误折叠蛋白质的积累和氧化应激。相反，磷酸二酯酶4（PDE4）的抑制促进了核因子红细胞2相关因子2（Nrf2）向细胞核的转位，从而上调了血红素加氧酶-1（HO-1）的表达。这一途径可以缓解氧化应激和ERS，最终提供对神经退行性疾病的神经保护。