血清HMGB1与Klotho等生物标志物在2型糖尿病认知障碍中的诊断价值研究

《Beni-Suef University Journal of Basic and Applied Sciences》：Diagnostic potential of serum biomarkers including HMGB1 and Klotho in cognitive impairment among type 2 diabetes mellitus patients: a case–control study

本研究针对2型糖尿病(T2DM)相关认知障碍(DACI)早期诊断困难的问题，研究人员通过病例对照设计系统评估了HMGB1/TLR4通路、PI3K/Akt/mTOR信号和Klotho等10种血清生物标志物的诊断潜力。结果发现ADAM-10(AUC=0.817)、IL-1β(AUC=0.792)和Klotho(AUC=0.799)与MoCA评分显著相关，为糖尿病认知损害的早期识别提供了新型生物标志物组合。

　　

随着全球糖尿病患病率的持续攀升，2型糖尿病(T2DM)已成为严重的公共卫生问题。除了众所周知的血管和代谢并发症外，T2DM还是认知障碍和痴呆的重要危险因素，约70%的T2DM患者最终会发展为阿尔茨海默病(AD)或相关痴呆。然而，糖尿病相关认知障碍(DACI)往往在疾病晚期才被检测到，错失了最佳干预时机。目前临床主要依赖神经心理学测试进行诊断，但这些方法通常在认知功能出现明显下降后才能发现异常，迫切需要开发早期生物标志物用于风险分层和及时干预。

在这项发表于《Beni-Suef University Journal of Basic and Applied Sciences》的研究中，Majid等研究人员开展了一项病例对照研究，旨在系统评估神经炎症、代谢/胰岛素信号和神经保护生物标志物在识别T2DM患者认知障碍中的诊断潜力。研究假设糖尿病相关的慢性低度炎症会通过破坏血脑屏障(BBB)引发神经炎症，进而导致突触功能障碍和神经元死亡，这一过程可能通过特定生物标志物的变化反映在外周血中。

研究采用病例对照设计，纳入200名参与者(T2DM组和健康对照组各100人)，通过蒙特利尔认知评估(MoCA)量表评估认知功能，并采用酶联免疫吸附试验(ELISA)检测10种血清生物标志物水平，包括神经炎症标志物(HMGB1、TLR4、IL-1β、IL-6、TNF-α、ADAM-10)、代谢/胰岛素信号标志物(mTOR、PI3K、Akt)以及神经保护标志物(Klotho)。统计分析采用受试者工作特征(ROC)曲线评估诊断准确性，Pearson相关分析探讨生物标志物与认知功能的关系。

3.1 基线特征

两组在年龄、性别、教育程度等人口学特征上匹配良好。T2DM组表现出更高的腰围和腰臀比(WHR)，糖尿病家族史比例显著高于对照组。生化分析显示T2DM组的空腹胰岛素、FPG、HbA1_c和HOMA-IR水平显著升高，符合糖尿病代谢特征。

3.2 认知功能评估

MoCA评估显示T2DM组总分(24.67±3.62)显著低于对照组(27.50±1.08)。在特定认知领域，T2DM组在语言、重复、复杂指令、注意和计算、回忆、时间和地点定向等方面均存在显著缺陷，表明广泛的认知功能受损。

3.3 神经炎症生物标志物

T2DM组血清HMGB1、TLR4、IL-1β、IL-6、TNF-α和ADAM-10水平均显著高于对照组。这些标志物的升高表明糖尿病状态下存在显著的神经炎症激活，其中ADAM-10变化尤为突出。

3.4 代谢和胰岛素信号生物标志物

mTOR和PI3K水平在T2DM组显著升高，而Akt水平降低，提示PI3K/Akt/mTOR信号通路在糖尿病状态下发生明显失调，可能与胰岛素抵抗和神经元功能障碍相关。

3.5 神经保护生物标志物

Klotho水平在T2DM组(0.49±0.19 ng/mL)显著低于对照组(1.82±0.65 ng/mL)，表明这一抗衰老蛋白的减少可能与糖尿病认知损害的发生机制有关。

3.6 诊断准确性评估

ROC分析显示ADAM-10(AUC=0.817)、mTOR(AUC=0.803)和Klotho(AUC=0.799)具有最高的诊断准确性，IL-1β(AUC=0.792)和IL-6(AUC=0.783)也表现出良好的鉴别能力。

3.7 生物标志物与认知功能的相关性

相关性分析显示，HMGB1、IL-1β、TNF-α、ADAM-10、mTOR和PI3K与MoCA评分呈负相关，而Akt和Klotho呈正相关。特别值得注意的是，IL-1β与回忆(r=-0.434)和复杂指令(r=-0.522)的负相关性最强，而Klotho与复杂指令的正相关性最显著(r=0.380)。

研究表明，神经炎症、代谢/胰岛素信号和神经保护途径的失调与T2DM患者的认知功能障碍密切相关。HMGB1/TLR4通路的激活通过PI3K/Akt/mTOR信号驱动慢性炎症，导致促炎细胞因子(IL-6、TNF-α、IL-1β)升高，进而引起神经元损伤和认知功能下降。同时，ADAM-10的上调和Klotho的下调进一步加剧了神经退行性变过程。

这些发现具有重要的临床转化价值。ADAM-10、IL-1β和Klotho等生物标志物组合显示出强大的诊断潜力，有望整合到T2DM患者的常规管理中，实现DACI的早期识别和风险分层。对于临床实践而言，这意味着可以针对高风险患者实施早期干预策略，如靶向HMGB1/TLR4和PI3K/Akt/mTOR通路的药物治疗，或通过生活方式干预增强胰岛素敏感性和神经保护作用。

研究的创新之处在于首次在临床人群中系统评估了多通路生物标志物组合的诊断价值，为理解DACI的分子机制提供了全面视角。然而，病例对照设计限制了因果推断的建立，未来需要大规模前瞻性研究验证这些生物标志物的预测价值。此外，遗传因素、生活方式等潜在混杂变量也需要更深入的分析。

总体而言，这项研究为糖尿病相关认知障碍的早期诊断提供了有前景的生物标志物工具，为开发针对性的预防和治疗策略奠定了坚实基础，对于缓解糖尿病负担日益加重背景下的认知健康危机具有重要意义。