催产素神经元通过在新生儿关键时期释放囊泡来促进黑皮质素回路的成熟

《PLOS Biology》：Oxytocin neurons drive melanocortin circuit maturation via vesicle release during a neonatal critical period

OT神经元通过SNARE依赖的囊泡释放机制调控下丘脑黑色素细胞系统发育，其作用在新生儿期尤为关键，影响POMC和AgRP神经元的投射至PVH，并导致成年后代谢异常。

　　 oxytocin (OT) 在神经发育中的作用及其对代谢调节的影响是一个重要的研究领域。本文通过一系列实验揭示了 OT 神经元在调节下丘脑中与黑色素皮质素系统（melanocortin system）相关联的神经环路发育中的关键作用。研究发现，OT 神经元在小鼠出生后的第一周内对 POMC 和 AgRP 神经元的突触连接具有重要的调控作用，而在幼年或成年阶段进行 OT 神经元的化学抑制则没有这种影响。这一结果表明，OT 的作用主要发生在出生后的一个特定的发育关键期，而这一时期对于形成稳定的代谢相关神经网络至关重要。

OT 是一种在下丘脑中广泛存在的神经肽，最初被认为是与分娩和哺乳相关的激素，但近年来研究发现它在多种生理和行为功能中扮演着重要角色，包括社会互动、压力反应和代谢调节。OT 神经元与 POMC 和 AgRP 神经元之间存在紧密的解剖联系，特别是在下丘脑的室旁核（PVH）中，POMC 和 AgRP 神经元的轴突倾向于靠近 OT 神经元的细胞体和突触。这种特殊的解剖结构可能表明 OT 神经元在神经发育过程中通过释放神经因子来引导 POMC 和 AgRP 神经元的轴突投射，从而影响它们的连接模式和功能。

为了验证 OT 神经元在神经发育中的作用，研究人员利用化学遗传学方法（chemogenetics）对 OT 神经元进行抑制，并观察其对 POMC 和 AgRP 神经元投射的影响。结果显示，在出生后第一周内抑制 OT 神经元会导致 POMC 和 AgRP 神经元对 PVH 的投射密度显著下降，而在其他发育阶段（如幼年或成年）进行 OT 神经元的抑制则没有这种影响。这表明 OT 的作用具有时间依赖性，主要发生在出生后的早期阶段。此外，研究还发现 OT 神经元的化学抑制不会影响其自身的数量和功能，说明 OT 的作用可能主要是通过其释放的神经肽和神经递质对其他神经元的发育产生影响。

研究还探讨了 OT 神经元是否通过一氧化氮（NO）这一可扩散分子影响 POMC 和 AgRP 神经元的投射。通过使用缺乏 NO 合成酶（nNOS）的小鼠模型，研究人员发现即使在 OT 神经元缺失 NO 合成能力的情况下，POMC 和 AgRP 神经元的投射仍然发生异常。这一结果排除了 NO 在 OT 神经元发育影响中的直接作用，进一步支持了 OT 通过其分泌的神经肽和神经递质，如 OT、谷氨酸和血管加压素（vasopressin），影响 POMC 和 AgRP 神经元投射的观点。

为了更深入地理解 OT 神经元对 POMC 和 AgRP 神经元投射的影响机制，研究者使用了条件性表达的 Botulinum toxin serotype B light chain（BoNT/B）小鼠模型，以阻断 OT 神经元的囊泡分泌过程。结果表明，阻断 OT 神经元的囊泡分泌同样会导致 POMC 和 AgRP 神经元对 PVH 的投射异常，这说明 OT 的作用依赖于其分泌过程。同时，研究人员还发现，OT 神经元对 POMC 和 AgRP 神经元投射的影响可能与 OT 受体（OTR）的激活有关。通过使用 OT 受体拮抗剂进行干预，研究人员观察到 POMC 投射的密度显著下降，而 AgRP 投射则没有明显变化。这表明 OT 受体在 POMC 神经元的发育中起着关键作用，而 AgRP 神经元可能通过其他机制受到 OT 的影响。

此外，研究还发现 OT 的作用在性别之间存在显著差异。尽管 POMC 和 AgRP 神经元中 OT 受体的表达在男性和女性中没有明显差异，但 OT 神经元的化学抑制仅在男性中导致 POMC 和 AgRP 投射的异常，而女性则未受到影响。这种性别特异性的作用可能与性激素（如雌激素）在代谢调节中的保护作用有关，或者可能涉及 OT 在不同性别中的不同作用机制。

研究还探讨了 OT 在代谢调节中的长期影响。通过在出生后第一周内使用 OT 受体拮抗剂进行干预，研究人员发现这会导致成年后代谢异常，如增加食物摄入量、提高碳水化合物利用效率、减少脂肪质量并改善葡萄糖耐受能力。这些代谢变化可能与 OT 在下丘脑中广泛的表达和作用有关，尤其是在调节能量平衡和食物摄入的神经环路中。OT 的作用不仅限于下丘脑，还可能通过影响其他神经网络（如与多巴胺系统相关的中脑边缘通路）间接调控代谢过程。

进一步的研究还表明，OT 在 Prader–Willi 综合征（PWS）等神经发育障碍中的作用可能具有治疗意义。PWS 是一种与基因突变相关的遗传性疾病，其特征包括食欲亢进、肥胖和代谢紊乱。研究人员利用 Magel2 基因敲除（KO）小鼠模型，发现 OT 神经元的化学激活能够部分恢复 POMC 神经元对 PVH 的投射，从而改善 PWS 模型小鼠的代谢功能。这一发现提示 OT 在神经发育障碍中的潜在治疗价值，尤其是在早期干预的情况下。

综上所述，本文的研究揭示了 OT 神经元在下丘脑神经环路发育中的关键作用，特别是对 POMC 和 AgRP 神经元的投射。OT 的作用主要依赖于其分泌过程以及与 OT 受体的结合，而这一作用具有明显的发育时间依赖性和性别特异性。此外，OT 在代谢调节中的广泛影响也表明，它可能通过多种机制参与能量平衡和代谢功能的调控。这些发现不仅加深了我们对 OT 在神经发育中的作用的理解，也为相关神经发育障碍和代谢疾病的治疗提供了新的思路和研究方向。未来的研究可以进一步探索 OT 的具体作用机制，以及其在不同性别和生理条件下的影响，从而为临床应用提供更深入的理论基础。